(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010633444.4
(22)申请日 2020.07.04
(71)申请人 上海安必生制药技术有限公司
地址 200000 上海市徐汇区宜山路889号4
号楼7层E单元
(72)发明人 孙佳星 谭然然 何林聪 谢东方
成秀梅 任浩然 储呈成 姚立英
冯爱霞
(74)专利代理机构 上海互顺专利代理事务所
(普通合伙) 31332
代理人 韦志刚
(51)Int.Cl.
A61K 9/54(2006.01)
A61K 31/18(2006.01)
A61P 13/08(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明提供了一种盐酸坦索罗辛缓释胶囊
及其制备方法。该缓释胶囊包括空白丸芯和含药
料、肠溶材料的种类和配比，克服了单独使用肠
溶材料所导致的药物在胃中初始释放量低等问
题，同时减弱了食物效应对药物释放的影响，具
有前期起效快、后期释放平稳，临床效果好的特
点。通过将低含量的活性物质盐酸坦索罗辛与缓
释材料等辅料混合后包裹在空白丸芯表面，仅一
步含药缓释层包衣工艺，即可获得活性物质的含
量均一性好、批间差异小、缓释完全且效果稳定
的盐酸坦索罗辛缓释胶囊，且操作无粉尘，制备
工艺简单，
适合工业化大生产。权利要求书1页 说明书8页 附图1页CN 111643484 A 2020.09.11
C N 111643484
A
1.一种盐酸坦索罗辛缓释制剂，其特征在于，所述盐酸坦索罗辛缓释制剂由内之外由空白丸芯和含药缓释层组成，所述的含药缓释层包括盐酸坦索罗辛、缓释材料、肠溶材料和助剂。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸坦索罗辛缓释制剂，其特征在于，所述空白丸芯的粒径大小为0.2-2mm。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸坦索罗辛缓释制剂，其特征在于，所述空白丸芯由糖粉、糊精、淀粉、微晶纤维素、二氧化硅中的一种或几种组成。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸坦索罗辛缓释制剂，其特征在于，所述盐酸坦索罗辛缓释制剂由30-85重量份的空白丸芯、0.01-1重量份的盐酸坦索罗辛、5-35重量份的肠溶材料、2-20重量份的缓释材料、0.5-50份的助剂组成。其中缓释材料和肠溶材料的重量比为1:1-6。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸坦索罗辛缓释制剂，其特征在于，所述助剂包括增塑剂、致孔剂、抗粘剂中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的一种盐酸坦索罗辛缓释制剂，其特征在于，所述肠溶材料选自Eurdragit L100-55、Eurdragit L30D -55、Kollicoat MAE30DP、Kollicoat MAE100P、Acryl -EZE 93A中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的一种盐酸坦索罗辛缓释制剂，其特征在于，所述缓释材料选自Eurdragit NE 30D、Eurdragit NE 40D、Eurdragit RS 30D 、Kollicoat SR30D、Eurdragit RL 30D、邻苯二甲
酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、Surelease E -7-19040、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、海藻酸钠、壳聚糖、泊洛沙姆中的一种或多种。
8.根据权利要求5所述的一种盐酸坦索罗辛缓释制剂，其特征在于，所述增塑剂选自聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、三乙酸三乙酯、蓖麻油、硅油、油酸中的一种或多种。
9.根据权利要求5所述的一种盐酸坦索罗辛缓释制剂，其特征在于，所述致孔剂选自聚维酮、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、乳糖、甘露醇中的一种或多种。
10.一种盐酸坦索罗辛缓释胶囊的制备方法，其特征在于，包括步骤如下：
将盐酸坦索罗辛、助剂溶于60~95wt%的乙醇水溶液，得到含药缓释包衣液；
将空白丸芯加入流化床，用含药缓释包衣液进行包衣，干燥后制得盐酸坦索罗辛制剂。
权 利 要 求 书1/1页CN 111643484 A
一种盐酸坦索罗辛缓释制剂及其制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及一种缓释制剂及其制备方法，特别是一种盐酸坦索罗辛的缓释胶囊及其制备方法。
背景技术
[0002]良性前列腺增生(BPH)是一种男性常见病、尤其多发于老年男性患者。增生的前列腺挤压尿道，导致尿急、尿频等排尿障碍症状，严重影响中老年男性患者的生活质量。[0003]良性前列腺增生(BPH)的症状与膀胱出口梗阻有关，坦索罗辛作为α1受体阻断剂，可选择性作用于人体前列腺中的α1受体，阻断这些受体能使位于膀胱经和前列腺的平滑肌松弛，提高尿流率，缓解良性前列腺增生(BPH)的症状。盐酸坦索罗辛对前列腺平滑肌的选择性高，其口服制剂吸收迅速、起效快特点，盐酸坦索罗新很低的剂量即可达到效果，将其制备为缓释制剂，可减少给药次数，提高患者顺应性，在临床具有广泛的应用前景。[0004]专利CN102579392公开了一种含有盐酸坦索罗辛的缓释制剂，是包括包衣和包裹在包衣内的素片的组合物。所述的组合物由盐酸坦索罗辛、缓释材料、成膜材料、润滑剂、表面活性剂、填充剂、粘合剂、着剂和润湿剂组成。专利中盐酸坦索罗辛缓释制剂的制备方法为先将盐酸坦索罗辛制备成素片，再包控释膜以控制坦索罗辛的释放。但如果控释膜有破裂或不完整现象将导致坦索罗辛服药后在短时间内发生剂量倾泄的风险，引起不良反应。
[0005]专利CN102670546A公开了一种新型盐酸坦索罗辛渗透泵型控释片，采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，优选具有不对称的片型，可以克服半透膜老化现象，降低药物残留。但渗透泵
型控释片对工艺要求比较高，压片压力波动、包衣膜和释药孔的变化等均会明显影响药物释放行为，进而导致批间药物释放差异大、重现性差等缺陷。
[0006]专利CN103919735B公开了一种盐酸坦索罗辛缓释微丸及其制备方法。所述的盐酸坦索罗辛缓释微丸包括载药缓释微丸和肠溶包衣层，其中载药缓释微丸包括盐酸坦索罗辛、肠溶材料、溶剂、水不溶性材料和稀释剂，所述的盐酸坦索罗辛缓释微丸的制备方法为肠溶材料和盐酸坦索罗辛在溶剂中溶解后与水不溶性材料和稀释剂混合制软材，造粒得到载药缓释微丸，载药缓释微丸包肠溶衣得到盐酸探索罗辛缓释微丸。这种多单元缓释微丸给药系统降低了单一释放体系剂量倾泄的风险，但将软材经过挤出滚圆工艺得到的载药缓释微丸粒度分布范围较大，均一性较差，粒度不同的载药缓释微丸包肠溶衣后溶出释放差异较大。
[0007]专利CN101125134B公开了一种盐酸坦索罗辛缓释胶囊，它包括空白丸芯、含药层和缓释衣膜。其含药层包括盐酸坦索罗辛、粘合剂和pH调节剂，缓释衣膜包括缓释材料、增塑剂和抗粘剂。所述的盐酸坦索罗辛缓释胶囊制备方法包括下述步骤：含药包衣液的制备、空白丸芯的载药、缓释包衣液的制备、含药丸芯的缓释包衣及胶囊灌装。但采用单独包衣的方法载药，含药微丸含量会由于包衣效率的差异而不稳定，且制备步骤繁琐，不适用于工业化生产。
[0008]目前已公开的盐酸坦索罗辛骨架型缓释制剂或者为单一释放体系或者为多单元缓释微丸释放体
系，其中，单一释放体系中的骨架制粒大小、压片压力波动、膜控制剂包衣膜及释药孔变化等，均会明显影响药物释放行为，进而导致小剂量盐酸坦索罗辛缓释制剂存在批间药物释放差异大、重现性差等缺陷。而已公开的专利中的多单元缓释微丸制备方法为向含有盐酸坦索罗辛的丸芯表面包裹缓释膜，存在初始药物释放不足等缺陷。
发明内容
[0009]为了解决上述技术问题，本发明提供了一种盐酸坦索罗辛缓释胶囊及其制备方法，通过将低含量的活性物质盐酸坦索罗辛与缓释材料等辅料混合后包裹在空白丸芯表面，科学筛选并优化了缓释材料、肠溶材料的种类和配比，克服了单独使用肠溶材料所导致的药物在胃中初始释放量低等问题，同时减弱了食物效应对药物释放的影响。本发明的盐酸坦索罗辛缓释胶囊具有前期起效快、后期释放平稳，临床效果好的特点。仅一步含药缓释层包衣工艺，即可获得活性物质的含量均一性好、缓释完全且效果稳定的盐酸坦索罗辛缓释胶囊，且操作无粉尘，制备工艺简单，适合工业化大生产。
[0010]具体的，本发明通过以下技术方式实现：
一种盐酸坦索罗辛缓释制剂，其特征在于，所述盐酸坦索罗辛缓释制剂由内至外由空白丸芯和含药缓释层组成，所述的含药缓释层包括盐酸坦索罗辛、肠溶材料、缓释材料和助剂。
[0011]所述空白丸芯的粒径大小为0.2-2mm。
[0012]所述空白丸芯由糖粉、糊精、淀粉、微晶纤维素、二氧化硅中的一种或几种组成。[0013]所述盐酸坦索罗辛缓释制剂由30-85重量份的空白丸芯、0.01-1重量份的盐酸坦索罗辛、5-35重量份的肠溶材料、2-20重量份的缓释材料、0.5-50份的助剂组成。其中缓释材料和肠溶材料的重量比为1:1-6。
[0014]所述助剂包括增塑剂、致孔剂、抗粘剂中的一种或几种。
[0015]所述肠溶材料选自Eurdragit L100-55、Eurdragit L30D-55、Kollicoat MAE30DP、Kollicoat MAE100P、Acryl-EZE 93A中的一种或多种。
[0016]所述缓释材料选自Eurdragit NE 30D、Eurdragit NE 40D、Eurdragit RS 30D 、Kollicoat SR30D、Eurdragit RL 30D、邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯（HPMCP）、Surelease E-7-19040、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、海藻酸钠、壳聚糖、泊洛沙姆中的一种或多种。[0017]所述增塑剂选自聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、三乙酸三乙酯、蓖麻油、硅油、油酸中的一种或多种。
[0018]所述致孔剂选自聚维酮、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、乳糖、甘露醇中的一种或多种。
[0019]所述抗粘剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或多种。
[0020]本发明的另一个目的还提供一种盐酸坦索罗辛缓释胶囊的制备方法，其特征在于，包括步骤如下：
将盐酸坦索罗辛、助剂溶于60
~95wt%的乙醇水溶液，得到含药缓释包衣液；
将空白丸芯加入流化床，用含药缓释包衣液进行包衣，干燥后制得盐酸坦索罗辛制剂。
[0021]一种盐酸坦索罗辛缓释胶囊的制备方法，其特征在于，具体操作步骤如下：（1）取处方量的盐酸坦索罗辛和致孔剂溶于水中，得到含药溶液；
（2）取处方量的肠溶材料和缓释材料溶于60
~95%的乙醇溶液；
（3）将步骤（1）中得到的含药溶液加入步骤（2）的乙醇溶液，加入增塑剂、抗粘剂得到含药缓释包衣液；
（4）将空白丸芯加入流化床，用步骤（3）得的包衣液进行包衣，干燥后制得盐酸坦索罗辛的缓释微丸；
（5）将步骤（6）制得的盐酸坦索罗辛缓释微丸装入胶囊，制得盐酸坦索罗辛缓释胶囊。[0022]所述的步骤（1）中配制水溶液的浓度为3-20%；按重量比计算，所述的步骤（2）中配制乙醇溶液的浓度为2-15%；按重量比计算，所述的步骤（3）中配制含药缓释溶液的浓度为5-30%。
[0023]与现有技术相比，本发明的盐酸坦索罗辛缓释胶囊具有如下优势：1）采用缓释材料和肠溶材料搭配使用控制药物释放的方式，科学筛选并优化了缓释材料、肠溶材料的种类和配比，克服了单独使用肠溶材料所导致的药物在胃中初始释放量低等问题，同时减弱了食物效应对药物释放的影响。本发明的盐酸坦索罗辛缓释胶囊具有前期起效快、后期释放平稳，临床效果好的特点。
[0024]（2）低含量的盐酸坦索罗辛与肠溶材料、缓释材料等辅料混合后一起包裹在空白丸芯表面，优于骨架型微丸或膜控型微丸所存在的初始药物释放不足等缺陷，并能够达到良好的缓释效果。
[0025]（3）低含量的盐酸坦索罗辛与肠溶材料、缓释材料等辅料在包衣分散液中混合均匀后一起包裹在空白丸芯表面，克服了原料药含量低，不易与辅料混合均匀的问题，制备的缓释微丸盐酸坦索罗辛含量均一性好，批间差异小。
[0026]（4）仅需一步含药缓释层包衣工艺，制备工艺简单，产率高，生产成本低，适于工业化大规模生产。
[0027]参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其他特征、方面和优点。
附图说明
[0028]通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为实施例1-3的盐酸坦索罗辛缓释胶囊在不同时间的释放量。
具体实施方式
[0029]为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例的附图，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。[0030]除非另作定义，此处使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本发明专利申请说明书以及权利要求书中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的
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