(10)申请公布号
(43)申请公布日 (21)申请号 201510183664.0
(22)申请日 2015.04.17
A61K 9/16(2006.01)
A61K 31/65(2006.01)
A61K 9/52(2006.01)
A61P 31/04(2006.01)
(71)申请人力品药业（厦门）有限公司
地址361000 福建省厦门市新园路120号技
术服务中心4层01单元
(72)发明人蔡林辉 林福祥 肖晓金 朱海健
叶英
(74)专利代理机构厦门市首创君合专利事务所
有限公司 35204
代理人
张松亭
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了一种盐酸多西环素缓释制剂及
其制备方法。盐酸多西环素缓释制剂包含盐酸多
环素与辅料按配方制备成微丸，然后对微丸进行
缓释材料的包衣，最后将包衣微丸和合适的外加
辅料混合进行压片，或将缓释包衣微丸直接装填
胶囊，得到盐酸多西环素缓释制剂。本发明的盐酸
多西环素缓释制剂溶出实验表明，药物在pH 1.2
的溶液(模拟胃液)中缓慢释放，在pH 5.5的溶
液(模拟肠液)中快速释放，这种制剂延迟了药物
在胃中释放，同时可确保药物在小肠部位集中释
放和吸收，既可降低药物的副作用，不影响药物快
速起效，同时提高了药物生物利用度，确保药物发
挥最大的效果。本发明的制备工艺简单，生产
重现性和药物稳定性好，适宜工业化生产。(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书12页 附图3页CN 106031715 A 2016.10.19
C N 106031715
A
1.盐酸多西环素缓释制剂，包括含有活性成分盐酸多西环素的微丸，在微丸上依次包覆隔离层及缓释层，活性成分盐酸多西环素在pH 1.2的酸介质中具有缓释作用，20分钟内溶出量小于30％，在pH 5.5的缓冲液介质中快速释放，30分钟内溶出量大于85％。
2.如权利要求1中的盐酸多西环素缓释制剂，其中微丸粒径为0.5-1.5mm。
3.如权利要求1中的盐酸多西环素缓释制剂，其中糊精和乳糖的组合是微丸制备过程中的填充剂，糊精的用量为占微丸比例5-30％，乳糖用量为5-30％。
4.如权利要求1中的盐酸多西环素缓释制剂制剂，其中是羟丙甲纤维溶液是微丸制备过程中的粘合剂，其用量为占微丸比例5-20％。
5.如权利要求1中的盐酸多西环素缓释制剂，其中隔离层材料选用羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、滑石粉的一种或多种。
6.如权利要求1中的盐酸多西环素缓释制剂，其中缓释层材料选用不同等级的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、甲基丙烯酸酯聚合物和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的一种或多种。
7.如权利要求1中的盐酸多西环素缓释制剂，该制剂将多个缓释包衣微丸填充到胶囊。
8.如权利要求1中的盐酸多西环素缓释制剂，该制剂将多个缓释包衣微丸外加辅料后压制成片剂。
9.如权利要求8中的盐酸多西环素缓释片剂，其中缓释包衣微丸占片剂总重的比例为10-50％。
10.如权利要求1中的盐酸多西环素缓释制剂的制备方法，将盐酸多西环素与辅料按配方制备成微丸，然后对微丸进行包衣，包裹隔离层和缓释层覆于微丸，最后将缓释微丸和合适的外加辅料混合后进行压片，或将缓释微丸装填胶囊，得到盐酸多西环素缓释制剂。
11.如权利要求1或10中的盐酸多西环素缓释制剂的制备方法，其中微丸的制备采用挤出滚圆的方法制成。
12.如权利要求11中的盐酸多西环素缓释制剂的制备方法，其特征在于将活性成分多西环素与粘合剂等辅料置制粒机中，加水制软材，挤压通过网孔形成长度与直径大体相等的圆柱条状，在高速旋转的转盘中，使物料沿壁做环状螺旋运动，形成真球度较高的球丸，控制进风温度进行干燥。
13.如权利要求12中的盐酸多西环素缓释制剂的制备方法，其中挤出滚圆制备微丸时挤出筛网的孔径为0.3-0.7mm，滚圆速度为100-150r/m。
14.如权利要求1或10中的盐酸多西环素缓释制剂的制备方法，其中隔离层和缓释层包衣选用流化床包衣。
15.如权利要求14中的盐酸多西环素缓释制剂的制备方法，其中利用流化床进行隔离层和缓释层包衣时的进风量为100-300m3/h，物料温度为25-45℃。
一种盐酸多西环素缓释制剂及其制备方法
技术领域：
[0001] 本发明涉及一种盐酸多西环素缓释制剂，特别是一种含盐酸多西环素缓释微丸的缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
[0002] 盐酸多西环素是一种半合成四环素类抗生素，作为第二代四环素，其口服吸收好，疗效显著，临床上广泛用于各种感染。但盐酸多西环素对肠胃道有较强的刺激性，常引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道不良反应，导致患者用药的顺应性和药物效果降低。因此，研制一种包含缓释微丸的盐酸多西环素缓释制剂，通过控制盐酸多西环素在胃肠道的释放量和释放速度，可延缓多西环素在胃内的释放，从而减少胃内局部高浓度多西环素引发的胃肠道副作用，而且多西环素的最佳吸收部位是小肠，包含缓释微丸的盐酸多西环素缓释制剂可确保药物在小肠部位集中释放和吸收，既可降低药物的副作用，不影响药物快速起效，同时提高了药物生物利用度，确保药物发挥最大的效果。
[0003] CN101596162A公开了一种盐酸多西环素肠溶微丸，是利用空白丸芯，然后在粘合剂的喷涂下将盐酸多西环素粉末涂敷在空白丸芯上，最后在药物层外包裹肠溶层。该专利的微丸制备过程中，药物粉末通过涂敷的方式结合到空白丸芯上，由于盐酸多西环素只有达到有效剂量才能发挥临床疗效，将处方量的盐酸多西环素喷涂上药制备载药微丸的过程时间长，造成药物制备效率低，而且药物涂敷过程中难以上药均匀，大生产过程中药物的质量难以控制。
[0004] CN 104042575 A公开了一种多西环素调释微丸及制剂，是先利用空白丸芯上药制备盐酸多西环素载药微丸，然后将微丸与适量的包衣材料混合包衣后制得盐酸多西环素调释微丸，最后将辅料通过粘合剂黏附在盐酸多西环素调释微丸表面得到微丸颗粒，将微丸颗粒直接压片，或将盐酸多西环素
调释微丸与辅料制成的缓冲颗粒混合后压片，得到微丸片。该专利的盐酸多西环素调释微丸制备方法同CN101596162A中的缓释微丸制备方法，存在同样的问题，上药制备载药微丸的制备效率低，而且药物涂敷过程中难以上药均匀，产业化生产难以保证药品的质量。
[0005] CN 102579408 A公开了一种盐酸多西环素双释放制剂，是由50-85％的速释微丸和50-15％的迟释微丸两种不同释放性能的微丸混合组成。首先按配方制备出微丸丸芯，由微丸丸芯制备速释微丸，再由速释微丸制备迟释微丸，最后将速释微丸和迟释微丸按比例填充胶囊，得盐酸多西环素双释放胶囊。该专利的制备过程中，需要两种微丸装填胶囊，对胶囊灌装设备的要求高，使用目前国内的胶囊灌装设备，速释微丸和迟释微丸无法准确按规定的比例下料，导致产品盐酸多西环素的释放度不稳定，不能符合规定的质量标准，而且产品实际产业化难度大，生产中批间差异大。
[0006] CN02110485.9公开了一种用于牙周炎的盐酸多西环素肠溶制剂，其是将粉末或颗粒状的盐酸多西环素置于pH值为5.0至6.0的肠溶胶囊中。该专利公开的缓释制剂完全在肠道中释放，药物起效速度缓慢，不能达到抗生素迅速起效的目的。
[0007] 与以上这些技术方案不同，本专利提供一种盐酸多西环素缓释制剂及其制备方法，是先将盐酸多西环素与辅料混合均匀后通过挤出滚圆制成微丸，制备的微丸含量均匀，收率大于95％，然后对含活性成分的微丸进行缓释材料包衣，得到缓释微丸，最后将缓释微丸与辅料混合压片，或将缓释微丸
直接装填胶囊，制成盐酸多西环素缓释制剂，盐酸多西环素缓释片剂还可以根据临床用药的需求分剂量使用，提高了药物临床应用的灵活性。
发明内容：
[0008] 本发明的盐酸多西环素缓释制剂，包括含有活性成分盐酸多西环素的微丸，及在微丸上依次包覆的隔离层及缓释层，通过体外溶出度实验，活性成分盐酸多西环素在pH 1.2的溶液(模拟胃液)中缓慢释放，20分钟内溶出量小于30％，在pH 5.5的溶液(模拟肠液)中快速释放，30分钟内溶出量大于85％。
[0009] 实施方案中，盐酸多西环素缓释制剂的活性成分盐酸多西环素在pH 1.2的溶液(模拟胃液)中20分钟内溶出量小于20％，甚至更优的可以控制在小于10％，在pH 5.5的溶液(模拟肠液)中30分钟内溶出量大于80％，甚至更优的可以控制在大于90％。[0010] 含缓释微丸的盐酸多西环素缓释制剂口服进入胃后，药物首先在胃酸的作用下溶解，释放出微丸。由于多西环素属于抗生素的一种，需要迅速起效，因此多西环素的释放不完全在肠道中，而是需要在胃中释放一部分，通常10-50％，最佳范围是10-30％，这样既可以避免药物对胃部的刺激，又可以达到最佳的抑菌浓度起到迅速起效的目的，随着胃的蠕动，余下的小微丸可以逐渐通过幽门进入肠道中，在肠道适宜pH值的作用下溶解，释放出药物，这样药物在小肠部位被快速吸收，提高了药物的人体生物利用度。
[0011] 本发明的盐酸多西环素缓释制剂，其制备方法为：
[0012] (a)微丸制备：称取处方量的盐酸多西环素与辅料，混合均匀后加入粘合剂制备软材，然后将软材制成含药微丸；
[0013] (b)隔离层制备：选择合适的隔离材料，对含药微丸进行包衣，形成隔离层；[0014] (c)缓释层制备：选择合适的缓释材料，对微丸进行缓释包衣，并干燥，获得缓释微丸；
[0015] (d)盐酸多西环素缓释制剂的制备：将缓释微丸与外加辅料混合均匀后压片，或将缓释微丸装入胶囊，制成盐酸多西环素缓释制剂。
[0016] 微丸粒径会影响包衣和混合均匀度。如果微丸粒径小，虽然易于混合，但由于粒径太小，比表面积大，需要的包衣材料多，且易发生静电粘连；如果微丸粒径太大，包衣时需要较大进风量才能流化，且物料混合不均匀。本发明考察了不同粒径微丸对包衣制备情况和混合均匀度的影响，最终选择微丸粒径为0.5-1.5mm时，包衣工序顺利且物料可以混合均匀。
[0017] 本发明对无水乳糖、淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、二水硫酸钙，微晶纤维素等作为微丸制备过程中的填充剂及其用量进行了考察，结果表明选择糊精和乳糖组合，制备得到的软材润湿良好，粘度适合，可塑性良好，挤出物均一光洁，微丸圆整度好，粒径分布均一。本发明选择糊精和乳糖的组合
作为微丸制备过程中的填充剂，进一步地，本发明对糊精和乳糖的用量进行了考察，最终选择糊精的用量为5-30％(占微丸比例)，乳糖用量为5-30％。[0018] 本发明对水、羟丙甲纤维溶液、羟丙甲纤维溶液、聚维酮溶液、羟丙纤维素溶液作
为微丸制备过程中的粘合剂及其用量进行了考察，结果表明选择羟丙甲纤维溶液制备的软材润湿性好，粘度适合，微丸不易粘连且粒径分布均一。本发明选择羟丙甲纤维溶液作为微丸粘合剂。粘合剂的用量对微丸的成型、外观、粒径大小分布、收率均有显著影响。通常粘合剂用量过少时，物料不能产生足够的塑性，挤出物质量差、干燥、粗糙、易碎，严重时甚至软材挤出过程发热严重，不能挤出，且在滚圆过程中容易产生大量细粉；粘合剂用量过多时，挤出的柱状体容易粘连结团，且在滚圆过程中聚结长大，形成的微丸形状大小不一，收率低。因此，对粘合剂羟丙甲纤维溶液的用量进行了筛选。最终确定羟丙甲纤维溶液用量为5-20％(占微丸比例)。
[0019] 本发明微丸的制备采用挤出滚圆的方法，将活性成分多西环素和粘合剂等的辅料置制粒机中，加水制软材，挤压通过网孔形成长度与直径大体相等的圆柱条状，在高速旋转的转盘中，使物料沿壁做环状螺旋运动，形成真球度较高的球丸，控制进风温度进行干燥。[0020] 挤出滚圆制备微丸的过程中，挤出筛网网厚/孔径和滚圆速度对微丸的粒径、外观、脆碎度等都会产生较大影响，因此本发明分别对其进行了考察。
[0021] 挤出筛网孔径影响微丸的粒径和收率，随着挤出筛网的孔径增大，微丸挤出更加流畅，目标微丸的收率也增加，其中挤出筛网的孔径为0.3-0.7mm时，挤出滚圆过程顺利，微丸外观良好。
[0022] 滚圆速度直接决定着滚筒对挤出物的剪切力，从而影响微丸的外观性状以及微丸的得率，滚圆速度较低时，由于剪切的力量不足，不能将柱状体剪切成较小的微丸；滚圆速度太高时，制备得到的微丸，大小分布不均一。本发明对滚圆速度进行考察，最终确定滚圆速度为100-150r/m时，滚圆制备得到的微丸粒径分布均一，微丸得率最高，微丸圆整度好。[0023] 隔离层是介于活性成分与缓释层之间的一层物理障碍。隔离层的目的是保持活性成分与缓释层的分离，使活性成分的迁移降到最低以便降低或阻止其与包衣材料的反应，同时允许活性成分在适当的环境中释放。本发明对隔离层材料进行了考察，最终选用羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、滑石粉的一种或几种。
[0024] 缓释层材料是能够提供预期释放曲线的包衣材料的组合，本发明对缓释层材料进行了考察，确定可选用不同等级的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、甲基丙烯酸酯聚合物和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的一种或几种。
[0025] 本发明隔离层和缓释层的制备采用流化床包衣。本发明对影响隔离层和缓释层包衣的质量参数进风量和物料温度进行了考察。
[0026] 进风量太低，微丸流化状态不佳，流化微丸比重少且流化高度较低，微丸通过导流筒后立即下
坠。进风量太高，微丸流化剧烈，流化高度偏高，部分微丸达到抖袋顶部，且有较多微丸处于无序运动状。本发明选用进风量100-300m3/h，可达到理想的流化状态。[0027] 物料温度会影响包衣过程以及成膜性，物料温度过低，包衣微丸不能及时干燥，易使微丸粘连，物料温度过高，不仅会产生静电影响包衣过程，还会使包衣液直接被干燥无法包覆于微丸，因此，本发明对物料温度进行了筛选，发现物料温度为小于25℃时，包衣过程中包衣微丸会发生粘连；而物料温度大于45℃时，包衣后期开始出现静电。物料温度为25-45℃时，包衣过程顺利，包衣微丸外观均一。因此，本发明确定隔离层和缓释层包衣的物料温度为25-45℃。
[0028] 缓释微丸可装入胶囊，或者与合适的片剂辅料一起被压制成片剂。片剂处方需包
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