(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010012465.4
(22)申请日 2020.01.07
(71)申请人 长沙而道新能源科技有限公司
地址 410205 湖南省长沙市长沙高新开发
区尖山路39号长沙中电软件园一期9
栋7楼A7130室
(72)发明人 卯志华
(51)Int.Cl.
C07D 235/08(2006.01)
(54)发明名称一种司美替尼医药中间体的制备方法(57)摘要本发明公布了一种司美替尼医药中间体的制备方法，包括以下步骤：S1.将反应原料溶于三乙胺中，然后加入2-硝基苯磺酰氯，室温下反应3-5h ；S2.向上述体系中加入离子液体[bmim ]BF 4、碘化物，并用微波辐射反应形成粗产物；S3.将上述粗产物倒入水中，用有机溶剂萃取，得到有机相；S4.将有机相减压蒸馏得到浓缩物，并将浓缩物重结晶。本发明所述方法缩短了司美替尼的合成步骤，提升了司美替尼原料利用率，并减少了处理步骤，极大地减少了企业对于原料、人力和时间的投入成本，是对目前制备司美替尼合成步骤的有效优化，有利于实现制备司美替尼低成本、高效率的工业化运作，具有广阔的应用前 景。权利要求书1页 说明书6页CN 111087348 A 2020.05.01
C N 111087348
A
1.一种司美替尼医药中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)-3-氟-5-氨基苯甲酸乙酯溶于三乙胺中，然后加入2-硝基苯磺酰氯，室温下反应3-5h；
S2.向上述体系中加入离子液体[bmim]BF 4、碘化物，并用微波辐射反应形成粗产物；S3.将上述粗产物倒入水中，用有机溶剂萃取，得到有机相；
S4.将有机相减压蒸馏得到浓缩物，并将浓缩物重结晶。
2.根据权利要求1所述一种司美替尼医药中间体的制备方法，其特征在于，所述离子液体[bmim]BF 4在使用前24h制备，制备方法包括如下步骤：
(1)将N -甲基咪唑加入到中，搅拌形成混合物；
(2)向上述混合物中加入溴丁烷，然后加热至80-90℃，反应4-5h；
(3)将上述体系静置，取下层液相为初产物；
(4)向上述初产物中加入六氟磷酸钾，在回流状态下反应20-24h，所得产物用二氯甲烷萃取，然后减压除溶剂，干燥。
3.根据权利要求1所述一种司美替尼医药中间体的制备方法，其特征在于，所述S1中，所述碘化物为碘化钠、碘化钾、碘化铜、碘化钡、碘化镁或碘化钙。
4.根据权利要求1所述一种司美替尼医药中间体的制备方法，其特征在于，所述S2中，所述微波功率是200-250W。
5.根据权利要求1所述一种司美替尼医药中间体的制备方法，其特征在于，所述S2中，所述微波辐射的时间为10-30min。
6.根据权利要求1所述一种司美替尼医药中间体的制备方法，其特征在于，所述S3中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、、乙酸乙酯、石油醚、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯或三氯苯。
7.根据权利要求2所述一种司美替尼医药中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤
(2)中，溴丁烷加入到混合物中的方式是滴加，滴加速率为1-3滴/s。
8.根据权利要求2所述一种司美替尼医药中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤
(3)还包括将初产物除，其步骤包括：
将初产物放入容器中，减压条件下，将容器加热至60-80℃，持续2-5h。
9.根据权利要求1所述一种司美替尼医药中间体的制备方法，其特征在于，所述S4中，重结晶所用的溶剂为极性溶剂和非极性溶剂的混合物，其中
其中，极性溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇，
非极性溶剂选自石油醚、环己烷或四氯化碳。
10.根据权利要求9所述一种司美替尼医药中间体的制备方法，其特征在于，所述极性溶剂和非极性溶剂的体积比为1:1-3:1；重结晶温度为-15-0℃。
权 利 要 求 书1/1页CN 111087348 A
一种司美替尼医药中间体的制备方法
技术领域
[0001]本发明属于有机合成领域，具体涉及一种司美替尼医药中间体的制备方法。
背景技术
[0002]司美替尼，化学名称为5-[(4-溴2-氯苯基)氨基－4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，由英国AstraZeneca公司研发，主要用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。其机理为：主要通过调控Ras-Raf-MEK-ERK通路中关键蛋白激酶MEK水平来抑制包括具B-Raf-突变的黑素瘤和具K-Ras突变的非小细胞肺癌(NSCLC)在内的多种肿瘤的生长。目前，司美替尼正处于第三期临床试验中。
[0003]现有技术公布的司美替尼的合成步骤冗长，根据文献“司美替尼的合成工艺改进”(何欢，科技视界，2015年)所述，司美替尼的合成步骤是以2,3,4-三氟苯甲酸为原料，经9步反应才能生成最终的产物。众所周知，医药合成步骤中，每增加一步合成步骤，对企业所带来的额外的时间和材料成本是巨大的：一方面，企业需要投入额外的时间和人力对中间体进行后处理；另一方面，每一部中间体的合成过程中产率都不可能达到100％，因此对于原料的利用率会随着合成步骤的增加而显著降低。
[0004]因此，要实现司美替尼制备低成本、高效率的工业化运作，还需要对合成路线进行优化，尽量采用新的合成工艺，适当缩短司美替尼的合成步骤，具有重要意义。
发明内容
[0005]本发明旨在采用新的合成工艺，缩短司美替尼的合成步骤。具体为，在微波辐射的辅助下，采用离子液体[bmim]BF4作为反应底物之一，与司美替尼的中间体2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)-3-氟-5-氨基苯甲酸乙酯反应，一步法得到司美替尼的另一个关键中间体：5-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-苯甲酸乙酯。与现有技术所公布的合成方法相比，反应原料均为2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)-3-氟-5-氨基苯甲酸乙酯，然而现有技术需要两步法才能得到5-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-苯甲酸乙酯，而本发明所公布的方法仅需要一步，且花费时间极短。因此是一种有效地对司美替尼合成路线进行优化的方案。
[0006]本发明通过如下技术手段得以实现。
[0007]一种司美替尼医药中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0008]S1.将2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)-3-氟-5-氨基苯甲酸乙酯溶于三乙胺中，然后加入2-硝基苯磺酰氯，室温下反应3-5h；
[0009]S2.向上述体系中加入离子液体[bmim]BF4、碘化物，并用微波辐射反应形成粗产物；
[0010]S3.将上述粗产物倒入水中，用有机溶剂萃取，得到有机相；
[0011]S4.将有机相减压蒸馏得到浓缩物，并将浓缩物重结晶。
[0012]进一步地，所述离子液体[bmim]BF4在使用前24h制备，制备方法包括如下步骤：[0013](1)将N-甲基咪唑加入到中，搅拌形成混合物；
[0014](2)向上述混合物中加入溴丁烷，然后加热至80-90℃，反应4-5h；
[0015](3)将上述体系静置，取下层液相为初产物；
[0016](4)向上述初产物中加入六氟磷酸钾，在回流状态下反应20-24h，所得产物用二氯甲烷萃取，然后减压除溶剂，干燥。
[0017]进一步地，所述S1中，所述碘化物为碘化钠、碘化钾、碘化铜、碘化钡、碘化镁或碘化钙。
[0018]进一步地，所述S2中，所述微波功率是200-250W。
[0019]进一步地，所述S2中，所述微波辐射的时间为10-30min。
[0020]进一步地，所述S3中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、、乙酸乙酯、石油醚、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯或三氯苯。
[0021]进一步地，所述步骤(2)中，溴丁烷加入到混合物中的方式是滴加，滴加速率为1-3滴/s。
[0022]进一步地，所述步骤(3)还包括将初产物除，其步骤包括：
[0023]将初产物放入容器中，减压条件下，将容器加热至60-80℃，持续2-5h。
[0024]进一步地，所述S4中，重结晶所用的溶剂为极性溶剂和非极性溶剂的混合物，其中，极性溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇，
[0025]非极性溶剂选自石油醚、环己烷或四氯化碳。
[0026]进一步地，所述极性溶剂和非极性溶剂的体积比为1:1-3:1；重结晶温度为-15-0℃。
[0027]本发明具有以下有益效果：
[0028]本发明采用2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)-3-氟-5-氨基苯甲酸乙酯为原料，先与2-硝基苯磺酰氯在室温下反应，得到的混合物不经提纯处理，直接与离子液体[bmim]BF4和碘化物，在微波辐射的条件下经短暂时间反应，得到的粗产物再经简单的萃取和重结晶步骤，即可得到关键中间体5-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-苯甲酸乙酯。具体地，本发明采用离子液体的原因在于，离子液体[bmim]BF4与本发明所述体系在反应行为上具有良好的协同效果：(1)离子液体[bmim]BF4含有弱配合离子，以及较高的极化潜力，因此，离子液体比非极性化合物更有利于吸收微波能量，因此该体系对于微波能量的吸收效率更高；(2)与传统加热方式不同，微波加热是从体系
内部进行加热，而离子液体[bmim]BF4能有效地分散在本发明所述的含有2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)-3-氟-5-氨基苯甲酸乙酯的三乙胺体系中，从而在该体系的内部形成无数分子级别的离子液体[bmim]BF4，而这些分子级别的离子液体[bmim]BF4可以第一时间接触到微波辐射所提供的能量，相当于在该体系中形成了无数个热点；从而对整个体系进行均匀加热并参与反应。上述一系列反应行为，是不含离子液体的传统加热行为无法实现的。因此，微波反应表现出完全不同于传统加热的化学反应更为显著的反应行为，从而促进微波反应完全，使得反应程度接近100％。所产生的粗产物中中间产物和副产物较少，因此通过萃取和重结晶后处理方法，即可得到纯度较高的最终产物。值得注意的是：需要控制微波辐射功率为和时间，若微博辐射功率过低，时间过短，易导致反
应物吸收的能量强度或时间不足，从而产率和纯度有较为明显的降低；若微波辐射功率过高，时间过长，易造成反应过于剧烈，造成了产物在强的能量辐射下产生了部分变质，从而产率和纯度也有较为明显的降低。本发明所述的制备方法，改进了现有技术以2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)-3-氟-5-氨基苯甲酸乙酯为原料需要两步反应才能得到目标产物的合成方法，将两步法合并为一步法；并且由于反应是在微波辐射的条件下进行，花费时间极短。
[0029]因此，本发明所述方法，缩短了司美替尼的合成步骤，提升了司美替尼原料利用率，并减少了处理步骤，极大地减少了企业对于原料、人力和时间的投入成本，是对目前制备司美替尼合成步骤的有效优化，有利于实现制备司美替尼低成本、高效率的工业化运作，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
[0030]以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。本发明实施例所述的中间体2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)-3-氟-5-氨基苯甲酸乙酯的合成方法，参见文献“司美替尼的合成工艺改进”中所记载的制备方法；其它原料和方法，除非特别说明，均为本技术领域常规原料和方法。
[0031]实施例1
[0032]一种司美替尼医药中间体5-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-苯甲酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：
[0033]S1.将20g的2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)-3-氟-5-氨基苯甲酸乙酯溶于200ml三乙胺中，然后加入10g的2-硝基苯磺酰氯，室温下反应3h；[0034]S2.向上述体系中加入100ml的离子液体[bmim]BF4、4g的碘化钾，并用200W的微波辐射反应10min形成粗产物；
[0035]S3.将上述粗产物倒入1L的水中，用二氯甲烷萃取，得到有机相；
[0036]S4.将有机相减压蒸馏得到浓缩物，并将浓缩物用200ml的甲醇和石油醚(1:1v/ v)，在-15℃下重结晶，得到司美替尼医药中间体5-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-苯甲酸乙酯。产
率＝86.5％，纯度＝99.1％。
[0037]其中，所述离子液体[bmim]BF4在使用前24h制备，制备方法包括如下步骤：[0038](1)在250ml三口瓶中，将14.8g的N-甲基咪唑加入到中，搅拌形成混合物；
[0039](2)向上述混合物中滴加25ml的溴丁烷，滴加速率控制为1滴/s，然后加热至80℃，反应4h；
[0040](3)将上述体系静置，取下层液相为初产物，并将所述初产物放入容器中，减压条件下将容器加热至60℃，持续2h，以除去初产物中的；
[0041](4)向上述初产物中加入10g六氟磷酸钾，在回流状态下反应20h，所得产物用二氯甲烷萃取，然后减压除溶剂，干燥。
[0042]实施例2
[0043]一种司美替尼医药中间体5-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-苯甲酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：
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