(10)申请公布号 CN 102697712 A
(43)申请公布日 2012.10.03C N 102697712 A
*CN102697712A*
(21)申请号 201210182592.4
(22)申请日 2012.05.29
A61K 9/08(2006.01)
A61K 31/7076(2006.01)
A61K 47/18(2006.01)
A61P 3/02(2006.01)
A61P 9/06(2006.01)
(71)申请人杭州澳亚生物技术有限公司
地址310018 浙江省杭州市杭州经济技术开
发区一号大街1号
(72)发明人单天炎 邓云娟 陈青连 李红菊
徐全华
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了三磷酸腺苷二钠注射液及其
制备方法，所述的稳定剂只为精氨酸，所述的制
备方法为将处方量的三磷酸腺苷二钠溶解于温
度为20℃-30℃，占总体积为60％-80％的注射
液中，
搅拌均匀，pH 值为8.90-9.45，加入温度为20℃-30℃注射用水至全量，药液经除菌过滤后，
按理论装量灌装、压塞、轧盖、包装、即得。本发明
药用辅料的来源和标准，作为一种稳定剂能有效
地防止三磷酸腺苷二钠的降解，提高了临床用药
的安全性和有效性，延长了药品的有效期。
(51)Int.Cl.
权利要求书1页 说明书4页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 1 页 说明书 4 页
1/1页
1.一种三磷酸腺苷二钠注射液，其特征在于只包括以下三种成分：三磷酸腺苷二钠，精氨酸和注射用水，所述的精氨酸与三磷酸腺苷二钠的重量比为20-30∶23。
2.如权利要求1所述的三磷酸腺苷二钠注射液，其特征在于：所述的精氨酸与三磷酸腺苷二钠的重量比为25∶23。
3.如权利要求1所述的三磷酸腺苷二钠注射液的制备方法，其特征在于，该方法包括：将处方量的三磷
酸腺苷二钠溶解于温度为20℃-30℃，占总体积为60％-80％的注射用水中，搅拌，使之溶解，然后加入作为稳定剂的精氨酸，搅拌均匀，至pH 值为8.90-9.45，最后加入温度为20℃-30℃注射用水至全量，经除菌过滤后，按理论装量灌装、压塞、轧盖、包装，即得。
4.如权利要求3所述的三磷酸腺苷二钠注射液的制备方法，其特征在于，所述的注射用水的温度为25℃。
5.如权利要求3所述的三磷酸腺苷二钠注射液的制备方法，其特征在于，所述的pH 值为9.18。 权 利 要 求 书CN 102697712 A
一种三磷酸腺苷二钠注射液及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药领域，特别涉及一种三磷酸腺苷二钠注射液及其制备方法。
背景技术
[0002] 三磷酸腺苷二钠的化学名称为：腺嘌呤核苷-5′-三磷酸酯二钠盐，分子式为
C 10H
14
N
5
Na
2
O
13
P
3
.3H
2
O，分子量为605.19。本品为一种辅酶，有改善机体代谢的作用，参与体内
脂肪、蛋白质、糖、核酸以及核苷酸的代谢，同时又是体内能量的主要来源，当体内吸收、分泌、肌肉收缩及进行生化合成反应等需要能量时，三磷酸腺苷二钠即分解成二磷酸腺苷二钠及磷酸基，同时释放出能量。动物试验证明本品可抑制慢反应纤维的慢钙离子内流，阻滞或延缓房室结折返途径中的前向传导，大剂量还可能阻断或延缓旁路的前向和逆向传导；另外还具有短暂强的增强迷走神经的作用，因而能终止房室结折返和旁路折返机制引起的心律失常。三磷酸腺苷二钠原料以及注射液已收载于《中国药典》2010年版二部。三磷酸腺苷二钠为高能磷酸化合物，对热极不稳定，容易分解产生二磷酸腺苷二钠和一磷酸腺苷钠以及磷酸，同时放出能量，因此在现有的注射剂生产中均需加入稳定剂以抑制降解反应。本发明专利与现有技术相比较：(1)在“三磷酸腺苷二钠氯化钠注射液及其制备方法”(中国专利ZL03142254.3)中，注射液中加入吐温，会引起溶血反应方面的安全性担忧；(2)在“三磷酸腺苷二钠注射液及其制备方法”中，以碳酸胍作为稳定剂，该辅料目前无药用批准文号和药用标准，与化学药品注射剂选用的基本原则“应采用符合注射用要求的辅料”和“应尽可能采用注射剂常用辅料”相背离。此外，在上述二项专利中，专利(1)加入了缓冲剂，如：磷酸盐、碳酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐等，专利(2)加入了无水亚硫酸钠、磷酸氢二钾和磷酸二氢钠，与化学药品注射剂选用的基本原则“在满足需要的前提下注射剂所用辅料的种类和数量应尽可能少”。本发明专利仅以精氨酸作辅料，它是一种人体必需氨基酸，有药用辅料的来源和标准，作为一种稳定剂能有效地防止三磷酸腺苷二钠的降解，提高了临床用药的安全性和有效性，延长了药品的有效期。
发明内容
[0003] 本发明为了解决三磷酸腺苷二钠的快速降解问题，提供了一种不含吐温80、不用添加很多缓冲剂、产品质量更为稳定的三磷酸腺苷二钠注射液及其制备方法。
[0004] 为达到上述目的，本发明所采用的技术方案为：一种三磷酸腺苷二钠注射液，只包括以下三种成分：三磷酸腺苷二钠，精氨酸和注射用水，所述的精氨酸与三磷酸腺苷二钠的重量比为20-30∶23。
[0005] 所述的精氨酸与三磷酸腺苷二钠的重量比优选为25∶23
[0006] 本发明另一目的是提供上述三磷酸腺苷二钠注射液的制备方法：将处方量的三磷酸腺苷二钠溶解于温度为20℃-30℃，占总体积为60％-80％的注射用水中，搅拌，使之溶解，然后加入作为稳定剂的精氨酸，搅拌均匀，至pH值为8.90-9.45，最后加入温度为20℃-30℃注射用水至全量，经除菌过滤后，按理论装量灌装、压塞、轧盖、包装，即得。
[0007] 所述的注射用水的温度优选为25℃。
[0008] 所述的pH 值优选为9.18。
[0009] 该发明专利的处方中仅加入精氨酸作为稳定剂而无需添加吐温、缓冲剂、抗氧化剂等诸多辅料，
即能更有效地防止三磷酸腺苷二钠的降解，提高了临床用药的安全性和有效性，延长了药品的有效期。
具体实施方式
[0010] 下面结合实验方案对本发明作详细的解释。
[0011] 试验1、辅料用量的选择
[0012] 按表1设计7种处方，按照下列方法配制：
[0013] 将三磷酸腺苷二钠23克溶解于温度为20℃-30℃，体积为1200-1600毫升的注射用水中，搅拌，使之溶解，再加入不同量的精氨酸至上述溶液中，搅拌均匀，加入温度为20℃-30℃注射用水至2000毫升，药液经除菌过滤(采用Pall 公司聚醚砜膜，型号：SCS92SP71S)后，按理论装量(每瓶2.15ml)灌装、压塞、轧盖、包装，即得不同处理的产品。
[0014] 表1 处方设计(1000支)[0015]
[0016] 试验2、制剂基本性能评价
[0017] 评价项目及方法
[0018] 1、性状：本品应为无至微黄的澄明液体。
[0019] 2、pH 值：本品应为8.0-9.5。
[0020] 3、颜：取本品，与黄2号标准比液(附录IXA 第一法)比较，不得更深。
[0021] 4、含量测定
[0022] (1)总核苷酸 取本品1ml ，以0.1mol/L 磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠35.8g ，加水至1000ml ，无水磷酸二氢钾13.6g ，加水至1000ml ，两者互调pH 值至7.0)定量稀释制成每1ml 中含20μg 的溶液，照紫外-可见分光光度法测定，在259nm 的波长处测定吸光度，按C 10H 14N 5Na 2O 13P 3的吸收系数
为279计算。[0023] (2)三磷酸腺苷二钠的重量比 照高效液相谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。
[0024] 谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.2mol/L 磷
酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠35.8g，磷酸二氢钾13.6g，加水900ml溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，加入四丁基溴化铵1.61g，加水至1000ml，摇匀)-甲醇(95∶5)为流动相；柱温为35℃；检测波长为259nm；理论板数按三磷酸腺苷二钠峰计算应大于1500；出峰次序依次为一磷酸腺苷、二磷酸腺苷与三磷酸腺苷。各谱峰的分离度应符合规定。[0025] 测定法取本品1ml，加流动相定量稀释制成每1ml中含0.4mg的溶液；取10μl
)在总核苷酸中的重量注入高效液相谱仪，记录谱图，按下式计算三磷酸腺苷二钠(T
ATP
比。
[0026]
[0027] 式中：T1为一磷酸腺苷钠的峰面积；
[0028] T2为二磷酸腺苷二钠的峰面积；
[0029] T ATP为三磷酸腺苷二钠的峰面积；
[0030] T X为其他物质的峰面积；
[0031] 0.671为一磷酸腺苷钠与三磷酸腺苷二钠分子量的比值；
[0032] 0.855为二磷酸腺苷二钠与三磷酸腺苷二钠分子量的比值。
[0033] 三磷酸腺苷二钠含量按下式计算：
[0034] 三磷酸腺苷二钠含量(％)＝总核苷酸×三磷酸腺苷二钠的重量比×100％[0035] 5、有关物质
[0036] 《中国药典》2010年版二部三磷酸腺苷二钠注射液在有关物质的计算方法为：
[0037] 从药品的影响因素试验结果看，三磷酸腺苷二钠在高温条件下降解成二磷酸腺苷二钠和一磷酸腺苷钠，其他物质Tx并未显著增加，因此该计算方法不能全面反映药品的降解过程和有关物质情况，因此，采用含量测定项下三磷酸腺苷二钠重量比的方法测定，按下式计算：
[0038]
[0039] 有关物质不得大于15.0％。
[0040] 评价结果
[0041] 经对7个处方进行基本性能评价，结果见表2。
[0042] 表2：40℃×RH75％条件下注射用三磷酸腺苷二钠加速稳定性考察结果
[0043]
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