(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010530600.4
(22)申请日 2020.06.11
(30)优先权数据
2019/5372 2019.06.11 BE
(71)申请人 瑟纳法姆工业合成有限公司
地址 比利时阿勒尔
(72)发明人 菲利普·丹希尔
帕斯卡莱·阿扎姆
(74)专利代理机构 北京高沃律师事务所 11569
代理人 刘潇
(51)Int.Cl.
C07C 303/22(2006.01)
C07C 303/44(2006.01)
C07C 303/32(2006.01)
C07C 309/15(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明涉及一种N -乙酰牛磺酸镁的生产方
法，特别是一种N -乙酰牛磺酸镁二水合物的生产
方法。权利要求书2页 说明书5页CN 112062696 A 2020.12.11
C N 112062696
A
1.一种N-乙酰牛磺酸镁的生产方法，包括：
a)将(i)牛磺酸、(ii)至少一种镁化合物和(iii)乙酸酐在水中溶解，所述牛磺酸进行成盐和乙酰化，得到含乙酰牛磺酸镁的溶液，所述镁化合物为氧化镁或氢氧化镁；
b)对步骤a)得到的所述溶液进行蒸发和/或蒸馏，以除去至少一些过量的水和乙酸，得到第一沉淀，所述第一沉淀含有乙酰牛磺酸镁； c)对步骤b)获得的所述第一沉淀进行至少一个水洗步骤，如过滤；然后进行步骤d)蒸发和/或蒸馏，以除去至少一些过量的水和乙酸，得到第二沉淀，所述第二沉淀含有乙酰牛磺酸镁；
e)对步骤d)获得的所述第二沉淀进行至少一个水洗步骤，所述水洗步骤使用含有乙醇的冲洗溶液；然后进行步骤f)蒸发和/或蒸馏，以除去至少一些过量的水和乙醇，得到第三沉淀，所述第三沉淀含有乙酰牛磺酸镁；
g)对步骤f)获得的所述第三沉淀进行冷却；
h)对步骤g)获得的所述冷却的第三沉淀进行纯化和/或洗涤，得到饼状的第四沉淀；以及
i)对步骤h)获得的所述纯化和/或洗涤的饼状第四沉淀进行烘干/干燥。
2.根据权利要求1所述的N-乙酰牛磺酸镁的生产方法，其特征在于，所述步骤a)通过同时或交替地添加所述牛磺酸、所述镁化合物和所述乙酸酐来实现在水中溶解；所述镁化合物为氧化镁或氢氧化镁。
3.根据权利要求1或2所述的N-乙酰牛磺酸镁的生产方法，其特征在于，所述步骤h)通过在过滤溶液存在下进行过滤，来实现所述第三沉淀的纯化和/或洗涤。
4.根据权利要求1所述的N-乙酰牛磺酸镁的生产方法，其特征在于，所述步骤h)通过在离心溶液存在下进行离心，来实现所述第三沉淀的纯化和/或洗涤。
5.根据权利要求4所述的N-乙酰牛磺酸镁的生产方法，其特征在于，所述步骤h)通过离心来实现所述第三沉淀的纯化和/或洗涤，在转速为500-1500转/分的条件下进行。
6.根据权利要求1、2、4或5所述的N-乙酰牛磺酸镁的生产方法，其特征在于，所述步骤
a)的溶解在含乙醇的溶解溶液中进行。
7.根据权利要求1、2、4或5所述的N-乙酰牛磺酸镁的生产方法，其特征在于，所述步骤
a)和/或步骤b)和/或步骤d)和/或步骤f)和/或步骤h)和/或步骤i)在真空中进行。
8.根据权利要求1、2、4或5所述的N-乙酰牛磺酸镁的生产方法，其特征在于，所述步骤
a)和/或步骤b)和/或步骤c)和/或步骤d)和/或步骤e)和/或步骤f)和/或步骤g)和/或步骤
h)和/或步骤i)在50℃或更低的温度下进行。
9.根据权利要求1、2、4或5所述的N-乙酰牛磺酸镁的生产方法，其特征在于，所述步骤
a)的溶解在真空中在50℃或更低的温度下进行。
10.根据权利要求1、2、4或5所述的N-乙酰牛磺酸镁的生产方法，其特征在于，步骤a)的溶解、步骤h)对所述冷却的第三沉淀进行的纯化和/或洗涤以及步骤i)对所述纯化和/或洗涤的饼状第四沉淀进行的烘干/干燥在真空中在50℃或更低的温度下进行。
11.根据权利要求1、2、4或5所述的N-乙酰牛磺酸镁的生产方法，其特征在于，步骤a)的溶解、步骤h)通过在离心溶液存在下的离心对所述冷却的第三沉淀进行的纯化和/或洗涤以及步骤i)对所述纯化和/或洗涤的饼状第四沉淀进行的烘干/干燥在真空中在50℃或更
低的温度下进行。
12.使用权利要求1-11中任一项所述方法得到的产品。
N-乙酰牛磺酸镁的生产方法
[0001]本发明涉及一种N-乙酰牛磺酸镁的生产方法，特别是一种N-乙酰牛磺酸镁二水合物的生产方法。
[0002]N-乙酰牛磺酸盐一般是由类似于制备乙酰牛磺酸钠的方法获得，如Teracoka在文献“Teracoka,H
oppe-Seyler’s ZeitschriftfürPhysiologische Chemie,145,1925,242”中描述的：在碱存在条件下，乙酸酐与牛磺酸在混合物的沸点下反应，生成所需的盐。N-乙酰基牛磺酸镁由牛磺酸(磺化氨基酸)和镁化合物(例如氢氧化镁或镁氧化物)通过乙酰化反应生成。在牛磺酸的氮原子(NH2基团)上发生乙酰化反应，从而消除了该分子的两性离子特性，仅保留了磺酸基团(SO3H)的负电荷。这使得N-乙酰牛磺酸镁具有更高的亲脂性，显著促进了其穿过神经元磷脂膜。N-乙酰基牛磺酸提供了新的牛磺酸特性，尤其是通过增强其进入细胞的能力来增强2-氨基乙磺酸的神经肌肉活性。特别地，乙酰化反应提高了许多含硫有机化合物进入细胞的能力而不损害其生物活性。
[0003]文献FR2384751记载了一种N-乙酰牛磺酸镁的生产方法：将氧化镁、牛磺酸、水和乙酸混合后，进行两个连续的干燥步骤，其中一个(步骤)在100℃的真空中进行，另一个(步骤)是用干燥溶剂干燥，采用此种干燥方式以确保在冷却至室温的过程中进行缓慢结晶。以氧化镁投料量计，该生产方法的产率约为65％([氧化镁投料的质量/在生产过程结束时获得的N-乙酰牛磺酸镁的质量]*100)。
[0004]除了文献FR2384751中记载的N-乙酰牛磺酸镁的生产方法外，Arfuzir在文献“Arfuzir et al.,Protective effect of magnesium acetyltaurinate against endothelin-induced retinal and optic nerve injury,Neuroscience 325,2016,153-164”中记载了N-乙酰牛磺酸镁的另一种生产方法。该方法包括以下步骤：(a)将牛磺酸和氧化镁加入水中；(b)将步骤(a)获得的溶液与乙酸酐在80-90℃的温度下混合10分钟；(c)将步骤(b)获得的溶液在80-90℃的温度下混合30分钟；(d)真空蒸发步骤(c)获得的溶液；(e)用
乙醇(ethanol(ethyl alcohol))处理步骤(d)中蒸发得到的残余物，然后在冰箱中冷却24小时以产生沉淀；(f)过滤步骤(e)中获得的沉淀物，并依次用乙醇、丙酮和二乙醚冷洗；
(g)将步骤(f)获得的洗涤后的沉淀物在室温下风干，然后在40-50℃下真空干燥，以得到最终产物无水N-乙酰基牛磺酸镁(化学式C8H16MgN2O8S2；分子量356.656)，呈粉末形式。以镁原料投料量计，该方法的产率约为90％([氧化镁投料的质量/在生产过程结束时获得的N-乙酰牛磺酸镁的质量]*100)。
[0005]N-乙酰牛磺酸镁(C8H16MgN2O8S2)以其细胞血管保护特性而闻名，如抗血小板活性、抗静脉和动脉血栓形成的能力以及相对于红细胞膜的稳定活性。另外，已证明，N-乙酰基牛磺酸镁通过作用于血管失调来预防青光眼，并且凭借基于恢复内皮一氧化氮合酶3 (endothelial Nitric Oxide Synthase 3)(eNOS-3)水平的抗炎活性，从而具有血管保护特性。研究还表明，N-乙酰牛磺酸镁对与过度兴奋性的谷氨酸能(glutamatergic)离子通道受体有关的神经毒性具有有益效果。实际上，N-乙酰牛磺酸镁不仅在NMDA受体内作用于神经元，而且在另外两个谷氨酸门控(glutamate-gated)的离子通道，即AMPA和KA上作用于神经元，二者均影响突触传递速度。已注意到，这种化合物显示出与谷氨酸和海藻酸类似的结
构，因此N-乙酰牛磺酸镁将靶向所有谷氨酸能受体--即NMDAR、AMPAR和KAR，从而抑制所有下游的信号传导途径。
[0006]不幸的是，尽管N-乙酰牛磺酸镁具有许多有用的性质，但是文献FR2384751记载的N-乙酰牛磺酸镁的生产方法仅达到了以镁投料量计的约65％的产率。此外，Arfuzir等人提供的生产方法需要用乙醇、丙酮和二乙醚相继洗涤，这些有机物质会产生对环境有害的有毒废物，并且对进行N-乙酰基牛磺酸镁合成的技术人员有害。此外，尽管Arfuzir等人提供的N-乙酰牛磺酸镁生产方法的产率可达到约90％(以镁投料量计)，但其仍然需要长时间的冷却步骤(至少持续24小时)以及高温(>50℃)加热步骤。因此，Arfuzir等人提供的生产方法在主要冷却以及高温加热步骤中消耗了大量能量。这影响了该方法的总产量。
[0007]因此，需要一种可行的N-乙酰牛磺酸镁的生产方法，该方法减少有机物投料量，更环境友好(减少有毒废物和能源消耗)，使得可以更快速地获得N-乙酰牛磺酸镁，减少技术人员接触有害、有毒物质的风险，并提供至少与现有工艺相当或更高的产量。
[0008]为了解决这些问题中的至少一些，本发明提供了一种N-乙酰牛磺酸镁的生产方法，特别是一种N-乙酰牛磺酸镁二水合物的生产方法，该方法包括：
[0009]a)将(i)牛磺酸、(ii)至少一种镁化合物(例如氧化镁或氢氧化镁)和(iii)乙酸酐在水中溶解，所述牛磺酸进行成盐和乙酰化，得到含乙酰牛磺酸镁的溶液；
[0010]b)对步骤a)得到的所述溶液进行蒸发和/或蒸馏，以除去至少一些过量的水和乙酸，得到第一沉
淀，特别是馏出物形式的第一沉淀，所述第一沉淀含有乙酰牛磺酸镁；[0011]c)对步骤b)获得的所述第一沉淀进行至少一个水洗步骤，如过滤；然后进行步骤d)蒸发和/或蒸馏，以除去至少一些过量水和乙酸，得到第二沉淀，特别是馏出物形式的第二沉淀，所述第二沉淀含有乙酰牛磺酸镁；
[0012]e)对步骤d)获得的所述第二沉淀进行至少一个水洗步骤，所述水洗步骤使用含有乙醇的冲洗溶液，优选只含有乙醇的冲洗溶液；然后进行步骤f)蒸发和/或蒸馏，以除去至少一些过量的水和乙醇，得到第三沉淀，所述第三沉淀含有乙酰牛磺酸镁；
[0013]g)对步骤f)获得的所述第三沉淀进行冷却；
[0014]h)对步骤g)获得的所述冷却的第三沉淀进行纯化和/或洗涤，得到饼状的第四沉淀；
[0015]i)对步骤h)获得的所述纯化和/或洗涤的饼状第四沉淀进行烘干/干燥。[0016]根据本发明的方法仅将乙醇或水用于洗涤步骤，这大大减少了有机物的使用量，因此减少了对环境有害的有毒废物的产生。此外，当再次进行该方法时，所用的乙醇可重新用于其他洗涤步骤。最后，本发明的方法得到的产率约为92％，该产率以镁投料量计，并且不需要持续至少24小时的冷却步骤。因此，与背景技术中的方法相比，本发明的方法具有更高的产率，并且显著减少了制备N-乙酰基牛磺酸镁所需要的能量。
[0017]有利地，根据本发明，得到的N-乙酰牛磺酸镁是包含两个固有水分子的N-乙酰牛磺酸镁二水合
物。就本发明而言，术语“两个固有水分子”是指两个水分子构成N-乙酰牛磺酸镁二水合物分子的组成部分，而不是可以被该化合物吸收或吸附的任何水合水。N-乙酰牛磺酸镁二水合物(magnesium N-acetyl taurinate dihydrate)(C8H20MgN2O10S2)也称为N-乙酰基牛磺酸镁二水合物(Magnesium N-Acetyltaurinate dihydrate)，是牛磺酸的镁载体和镁类似物，分子量为392.677g/mol，两个水分子(H2O)是N-乙酰牛磺酸镁二水合物分
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