(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910935490.7
(22)申请日 2019.09.29
(71)申请人 帕潘纳（北京）科技有限公司
地址 102206 北京市昌平区生命科学园医
科路9号院4号楼6层
(72)发明人 邢文龙 付仁季
(74)专利代理机构 北京路浩知识产权代理有限
公司 11002
代理人 陈征
(51)Int.Cl.
C07D 231/20(2006.01)
(54)发明名称
一种吡唑类除草剂中间体1-甲基-5羟基吡
唑的制备方法
(57)摘要
本发明属于吡唑类除草剂中间体制备技术
领域，具体涉及一种吡唑类除草剂中间体1‑甲
基‑5羟基吡唑的制备方法。所述1‑甲基‑5羟基吡
唑的制备方法，包括：(1)在碱存在条件下，化合
应，再经酸进行水解、脱羧，得到化合物(3)。本发
明利用DMF、烷基化试剂与化合物(1)反应得到化
合物(2)；所得化合物(2)在与(或水合肼)
闭环反应时选择性好，可获得更高收率和纯度的
目标产物化合物(3)。而且，本发明所述合成方法
中使用的原料腐蚀性较弱，易回收，且价格相对
低廉，
有利于工业化生产。权利要求书1页 说明书4页CN 112574111 A 2021.03.30
C N 112574111
A
1.一种1-甲基-5羟基吡唑的制备方法，其特征在于，包括：
(1)在碱存在条件下，化合物(1)丙二酸二甲酯与甲酰胺类化合物、烷基化试剂在溶剂中反应，生成化合物(2)；
(2)所得化合物(2)与/水合肼在溶剂中进行环化反应，再经酸进行水解、脱羧，得到化合物(3)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述甲酰胺类化合物选自DMF、N -甲基甲酰胺或N ,N -二乙基甲酰胺中的一种或多种，优选DMF。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述烷基化试剂选自硫酸二甲酯和/或硫酸二乙酯。
4.根据权利要求1-3任一所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述反应的条件为：温度30-90℃，优选40℃-70℃。
5.根据权利要求1-4任一所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、N ,N -二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、甲酸钠、乙酸钠、乙酸钾或N ,N -二甲基苯胺中的一种或多种；优选三乙胺；
和/或，所述溶剂选自甲苯、氯苯、环己烷、二氯乙烷、乙醇、氯仿或四氢呋喃中的至少一种；
和/或，所述化合物(1)、烷基化试剂、DMF、碱的摩尔比为1:(1.05-1.5):(1.05-1.5):(1.2-2.0)，优选1:1.1:1.1:1.5。
6.根据权利要求1-5任一所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，各原料的加入顺序为：先将所述溶剂、甲酰胺类化合物、烷基化试剂混合，搅拌条件下先滴加化合物(1)，再滴加碱。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，滴加所述化合物(1)时，将体系升温至65-75℃；
和/或，滴加所述碱时，将体系降温至45-55℃。
8.根据权利要求1-7任一所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，当以为反应物时，在溶剂中，所述化合物(2)与进行环化反应，之后加入酸进行水解、脱羧，得到化合物(3)。
9.根据权利要求1-7任一所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，当以水合肼为反应物时，在溶剂中，所述化合物(2)先与水合肼进行环化反应，再与甲基化试剂进行反应，之后加入酸进行水解、脱羧，得到化合物(3)；
优选地，所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、、氯甲烷、对甲苯磺酸甲基、原甲酸三甲酯或磷酸三甲酯中至少一种。
10.根据权利要求1-9任一所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述环化反应的条件：温度-20-70℃，优选-10℃-60℃，进一步优选为-10-20℃；
和/或，所述水解的条件：温度40-100℃，优选60-75℃；
和/或，所述酸选自盐酸、硫酸或氢溴酸中的至少一种；
和/或，所述溶剂选自甲苯、甲醇、环己烷、二氯乙烷、乙醇、四氢呋喃或DMF中的至少一种。
权 利 要 求 书1/1页CN 112574111 A
一种吡唑类除草剂中间体1-甲基-5羟基吡唑的制备方法
技术领域
[0001]本发明属于吡唑类除草剂中间体制备技术领域，具体涉及一种吡唑类除草剂中间体1-甲基-5羟基吡唑的制备方法。
背景技术
[0002]苯吡唑草酮是一种效果非常好的除草剂，是巴斯夫公司开发的第一个苯甲酯吡唑酮类除草剂，亦属于对羟基苯基丙酮酸酯双氧化酶(HPPD)类抑制剂，其对耐草甘膦、三嗪类、乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制剂和乙酰辅酶A羧化酶抑制剂的杂草有很好的防除效果，能有防除世界范围内玉米作物上的主要禾本科杂草和阔叶杂草。因此，苯吡唑类化合物的合成研究受到广大关注。
[0003]苯吡唑类化合物通常是由中间体1-甲基-5羟基吡唑制备得到的。目前国内外报道1-甲基-5羟基吡唑的制备方法如现有技术CN105218449、IN201611027903、WO2017075910、JP58185568中所述，它们大多采用如下反应式进行制备：
[0004]
[0005]以上现有技术均采用丙二酸二乙酯或类似物与原甲酸三乙酯或甲酯、乙酸酐反应，再与关环、水解脱羧制得苯唑草酮中间体1-甲基-5羟基吡唑。
[0006]然而该方法中，中间产物与闭环这步反应选择性相对较差，导致最终产生大量异构体1-甲基-4羟基吡唑，进而降低收率；此外，该工艺中用到的乙酸酐及其副产物的腐蚀性较强，不易回收，原甲酸三乙酯(或甲酯)用量大且价格较昂贵，不利于工业化大生产。
发明内容
[0007]为了克服上述技术问题，本发明提供一种吡唑类除草剂中间体1-甲基-5羟基吡唑的制备方法。所述方法具有更高的收率和纯度，且操作简便、安全和环保。
[0008]本发明所述的一种1-甲基-5羟基吡唑的制备方法，包括：
[0009](1)在碱存在条件下，化合物(1)丙二酸二甲酯与甲酰胺类化合物、烷基化试剂在溶剂中反应，生成化合物(2)；
[0010](2)所得化合物(2)与/水合肼在溶剂中进行环化反应，再经酸进行水解、脱
羧，得到化合物(3)。
[0011]以所述甲酰胺类化合物为DMF，所述烷基化试剂为硫酸二甲酯为例，所述1-甲基-5羟基吡唑的合成路线如下：
[0012]
[0013]本发明同样以丙二酸二甲酯为原料，但提出一条新的合成路线。本发明利用甲酰胺类化合物、烷基化试剂与丙二酸二甲酯反应，得到化合物(2)；所得化合物(2)在与(或水合肼)进行闭环反应时，具有良好的选择性，可获得更高收率和纯度的目标产物化合物(3)；而且，本发明所述合成方法中所使用的原料的腐蚀性较弱，易回收，且价格相对低廉，更有利于工业化生产。
[0014]下面对本发明所述的制备方法各步骤作进一步说明。
[0015]根据本发明的一些实施例，在步骤(1)中，所述甲酰胺类化合物选自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、N-甲基甲酰胺或N,N-二乙基甲酰胺中的一种或多种，优选DMF。研究表明，DMF相比其他试剂，更有利于反应的进行。
[0016]根据本发明的一些实施例，在步骤(1)中，所述烷基化试剂选自硫酸二甲酯和/或硫酸二乙酯。
[0017]根据本发明的一些实施例，在步骤(1)中，所述反应条件为：温度30-90℃，优选40℃-70℃；时间3-7h，优选4-7h。
[0018]根据本发明的一些实施例，在步骤(1)中，所述碱的作用为缚酸剂；在本发明中，所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、甲酸钠、乙酸钠、乙酸钾或
N,N-二甲基苯胺中的一种或多种；优选三乙胺。
[0019]根据本发明的一些实施例，在步骤(1)中，所述溶剂选自甲苯、氯苯、环己烷、二氯乙烷、乙醇、氯仿或四氢呋喃中的至少一种。
[0020]根据本发明的一些实施例，在步骤(1)中，所述化合物(1)、烷基化试剂、DMF、碱的摩尔比为1:(1.05-1.5):(1.05-1.5):(1.2-2.0)，优选1:1.1:1.1:1.5。
[0021]作为本发明的具体实施方式之一，在步骤(1)中，各原料的加入顺序为：先将所述溶剂、甲酰胺类化合物、烷基化试剂混合，搅拌条件下先滴加化合物(1)，再滴加碱。其中，滴加所述化合物(1)时，须将体系升温至65-75℃；继续滴加所述碱时，须将体系降温至45-55℃。
[0022]根据本发明的一些实施例，在步骤(2)中，当以为反应物时，在溶剂中，化合物(2)与进行环化反应，之后加入酸进行水解、脱羧，得到化合物(3)；具体合成路线如下：
[0023]
[0024]根据本发明的一些实施例，在步骤(2)中，当以水合肼为反应物时，在溶剂中，化合物(2)先与水合肼进行环化反应，再与甲基化试剂进行甲基化反应，之后加入酸进行水解、脱羧，得到化合物(3)；具体合成路线如下：
[0025]
[0026]其中，所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、、氯甲烷、对甲苯磺酸甲基、原甲酸三甲酯或磷酸三甲酯中至少一种。
[0027]根据本发明的一些实施例，在步骤(2)中，所述溶剂选自甲苯、甲醇、环己烷、二氯乙烷、乙醇、四氢呋喃或DMF中的至少一种。
[0028]根据本发明的一些实施例，在步骤(2)中，所述环化反应的条件：温度-20-70℃，优选-10℃-60℃，进一步优选为-10-20℃；时间3-7h，优选4-7h。
[0029]根据本发明的一些实施例，在步骤(2)中，所述酸选自盐酸、硫酸或氢溴酸中的至少一种。
[0030]根据本发明的一些实施例，在步骤(2)中，所述水解的条件：温度40-100℃，优选60-75℃。
[0031]本发明的有益效果如下：
[0032]本发明所述的制备方法具有较高的收率和纯度，部分反应物料能够回收利用，进一步降低成本；而且原料安全、工艺简便、环保。
具体实施方式
[0033]以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0034]在本发明的方法中，对反应的时间没有特别的限定，本领域技术人员可以通过采用常规方法例如GC、HPLC进行检测分析，优选在所示的化合物的转化率达到99.0％以上时停止反应。
[0035]实施例1
[0036]本实施例提供一种吡唑类除草剂中间体1-甲基-5羟基吡唑的制备方法，包括：[0037](1)在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的250ml四口瓶中，加入溶剂甲苯50g、DMF(N, N-二甲基甲酰胺)16.1g和烷基化试剂硫酸二甲酯27.8g；搅拌升温于70℃滴加入丙二酸二甲酯26.4g(0.2mol)，降温至50℃滴加N,N-二异丙基乙基胺30.24g(0.24mol)，2h内滴加完毕；保温60℃反应5h，后处理得化合物(2)；
[0038](2)将含有化合物(2)的甲苯溶液降温至0℃加入21.9g(含量42％，0.2mol)，保温4小时进行环化反应；
[0039]处理后加入硫酸56g(含量70％，0.4mol)升温至70℃反应8小时，加碱中和后脱除甲苯，加入乙醇40g打浆过滤，滤液脱溶，得到化合物(3)18.25g，纯度为96％，以化合物(1)计收率为89.4％。
[0040]实施例2
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