(10)申请公布号 (43)申请公布日 2014.04.02
C N 103690563
A (21)申请号 201310697229.0
(22)申请日 2013.12.08
A61K 35/413(2006.01)
(71)申请人王昌勇
地址730030 甘肃省兰州市白银路36号401
室
申请人王晨旭
(72)发明人王昌勇 王晨旭
(54)发明名称
(57)摘要
以生物化学制药原理，将牛黄成分制成共聚
物颗粒，投入缓慢旋转的模拟牛胆囊为结晶芯；
将螯合剂喷涂于结晶芯；滚动涂敷；喷涂共聚物
粉末；滚动涂敷；使结晶芯表面粘附一层固体物。
此，喷螯合剂→滚动涂敷→喷共聚物粉末→滚动
涂敷的循环往复的工作程序，由微机控制层状叠
加。最终，增大为卵形、有同心圆层状纹、细腻、疏
松的体外培育牛黄。实现了，大规模的工业化生
产。
(51)Int.Cl.
权利要求书1页 说明书4页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书4页(10)申请公布号CN 103690563 A
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1.一种体外培育牛黄的方法，由生物化学制药原理制取结合型胆红素及其钙盐、制取共价型胆红素、制取共聚物和制取螯合剂，模拟牛胆囊、编程序、制粒与制粉、制卵形、筛选和烘干的工序组成。 2.根据权利1中所述的一种体外培育牛黄的方法，其特征是：制取结合型胆红素及其钙盐的工序；是以生物化学制药原理，将新鲜和冷冻的牛胆汁为溶剂，入搪瓷反应釜，真空反应环境，按顺序分别加入氯化钠、甘氨酸和牛磺酸，产生胆酸钠溶液；调PH 值，加入维生素C 和游离型胆红素；按反应分段工序和加入配剂时的顺序，再分别加入葡萄糖醛酸、硫酸锌、硫酸镁和硫酸钾；最后加入磷酸钙的工序。 3.根据权利1中所述的一种体外培育牛黄的方法，其特征是：制取共价型胆红素工序，是以生物化学制药原理，将新鲜和冷冻的牛胆汁为溶剂，入搪瓷反应釜，真空反应环境，按顺序分别加入氯化钠、甘氨酸和牛磺酸，产生胆酸钠溶液；调PH 值，加牛血清白蛋白和游离型胆红素的工序。
4.根据权利1中所述的一种体外培育牛黄的方法，其特征是：制取共聚物工序，是以生物化学制药原理，将牛胆汁入搪瓷反应釜，加氯化钠、甘氨酸和牛磺酸，恒温真空反应，产生胆酸钠溶液；调PH 值，加蛋白酶，加磷酸铁和磷酸锰，将酶原激活；牛胆囊皮粉碎后加入，酶解；调PH 值，按顺序，梯次加入维生素D 、游离型胆酸(牛羊)、去氧胆酸(牛)、鹅去氧胆酸和石胆酸，梯度反应；加脂肪酶，加磷酸铜将酶原激活；将胆固醇和卵磷脂溶于热乙醇后加入，反应；最后，加入结合型胆红素及其钙盐和共价型胆红素，加速酶促反应的工序。
5.根据权利1中所述的一种体外培育牛黄的方法，其特征是：以生物化学制药原理制取螯合剂工序，是将β-环糊精、离子型阳树脂、硅藻土、白蛋白、活性炭和壳聚糖活化的工序；优选分子量40～100万，脱乙酰度80～89的壳聚糖活化工序。
6.根据权利1中所述的一种体外培育牛黄的方法，其特征是：模拟牛胆囊，是以聚四氟乙烯做混凝土搅拌机、荸荠式糖衣机、包衣机、汤圆机、摇床和平面筛的内衬和床面；并在混凝土搅拌机、荸荠式糖衣机、包衣机、汤圆机内部的上层空间，及摇床或平面筛的上部，加装喷涂及喷粉装置；以，这些具滚动涂敷功能机械中的一种，为模拟牛胆囊；优选以汤圆机为模拟牛胆囊。
7.根据权利1中所述的一种体外培育牛黄的方法，其特征是：编程序，是将喷螯合剂→滚动涂敷→喷共聚物粉末→滚动涂敷的循环往复工序，编为微机控制程序。
8.根据权利1中所述的一种体外培育牛黄的方法，其特征是：制粒与制粉工序是，以螺杆挤出机、制丸机、颗粒机或压片机，将共聚物的15％制粒，余者用烘干机或喷干机干燥后，经微粉磨制成超微粉末；优选螺杆挤出机制粒；及微粉磨制粉的工序。
9.根据权利1中所述的一种体外培育牛黄的方法，其特征是：制卵形工序，是将制成的共聚物颗粒，投入模拟牛胆囊为结晶芯；以微机控制的喷螯合剂→滚动涂敷→喷共聚物粉末→滚动涂敷的循环往复程序，制成卵形物的工序。
10.根据权利1中所述的一种体外培育牛黄的方法，其特征是：筛选和烘干工序，是人工挑选分拣卵形匀称的卵形物为合格品，并将其烘干至水分9％以内的工序。权 利 要 求 书CN 103690563 A
一种体外培育牛黄的方法
所属技术领域
[0001] 本发明涉及一种体外培育牛黄的方法。特别是涉及一种以生物化学制药原理的体外培育牛黄方法，属制药领域。
技术背景
[0002] 目前，公知的，能够规模化生产体外培育牛黄的方法，是武汉大鹏药业的专利方法。此方法，是模拟牛胆受细菌感染造成病理环境，而形成牛黄。原理是：大肠杆菌在牛胆汁中繁殖，产生粘蛋白，使胆红素、胆酸等，粘附其上，形成颗粒物；在向心力的作用下，颗粒物逐层聚集、沉淀、增厚、增大，成为卵状物；取出卵状物，经整形和烘干，成为体外培育牛黄。[0003] 由此可知：病理环境，就是粘蛋白给胆红素等，提供一个附着、聚集、沉积和增厚的平台。在制剂原理方面，是建立在病理学的基础上，所产粘蛋白的量，极其有限。整个方法，繁复而冗长，生产成本高昂。
[0004] 1991年第3期生化药物杂志《体外模拟胆囊工厂化生产牛黄》的文献，及200710169054.0的专利，其制剂原理，也是建立在病理学的基础上。
[0005] 在制造体外牛黄的溶剂方面，除了200510009260.6的专利，用浓缩牛胆汁做溶剂外，其它的专利与文献，均是以水作溶剂，简单地混合与堆砌。
[0006] 在体外牛黄的配剂方面，除了200510009260.6的专利，在配剂中添加了成品的多糖粘蛋白，提高了粘蛋白的含量外。现有专利与文献中的配剂，粘蛋白的含量均低。并且都不含，具协同效力的共价型胆红素、鹅去氧胆酸和肽。而，共价型胆红素，抗氧化性极强，有着趋势缓和的高效力。鹅去氧胆酸，在天然牛黄中，比去氧胆酸的含量高3.5倍。肽，具有抗炎的协同效力。
[0007] 在体外牛黄的成形方面，现有已知专利及文献，都是应用涡旋运动所产生的向心力，使粘蛋白
及其附着物，向着模拟“牛胆囊”的中心区域聚集和沉积，并层状叠加，逐渐增厚增大，形成卵形。不同之处是：其涡旋式的向心力，分别由超声波、电磁脉冲波和机械能，所产生的共振、振荡和旋转来完成，耗费了大量的工作时间和能源。
[0008] 综上所述：体外培育牛黄的制剂，若应用细菌，不仅粘蛋白产量有限；而且须灭菌；存在潜在的污染风险；也势必使工序冗长和高成本。而用水作溶剂，势必氧化损失胆红素。应用涡旋式的向心力，势必使溶剂中的小比重有效成分，随着凝聚所析出的水分，一起被弃去；造成浪费、污染环境、成本高、工时长和耗能。应用金属器具配剂，势必使胆红素反应为胆绿素，而产生危害。缺少协同性成分，势必造成牛黄药效的不足。
[0009] 因此，牛黄绝不是各有效成分的简单化学合成与堆砌。而是，一系列生物酶促反应的结果。生物化学的酶促反应，使牛黄有效成分的分子链接键被破坏，表面具更多的阴电荷，造成了电荷的不平衡；不仅降低了胆汁粘度、PH值、降解胆酸；而且使各成分相互溶合，协同产生了高活性的药效。所以，牛黄是一种极其典型的生物制剂。
[0010] 生物制剂，大不同于化学和中成药制剂。在反应制作时，有自然的蛋白、肽、核酸、酶、辅酶、激素、维生素、粘多糖等产生。所有成分，都带有高的生物活性。它们相辅相佐，相
得益彰。体现出了化学和中成药制剂，所不具备的低毒、高效和生物相容性。
发明内容
[0011] 本发明，提出一种体外培育牛黄的方法。该方法，应用生物化学制药原理，不仅克服了现有方法中的诸多弊端，而且符合工业化大规模生产的诸多要求。培育出的体外牛黄，具有生物活性高、成本低、生产速度快、效率高等优势。
[0012] 本发明所要解决的技术问题是：
[0013] 一.屏弃游离型胆红素
[0014] 天然牛黄，含有小于1％的游离型胆红素。这，具毒性的游离型胆红素，虽经口服，由人体的肝、胆、肾、胃、胰，分泌出的酶、多糖、酸和盐类，转化为了无毒性的结合型胆红素。但，对于那些脏器功能有障碍的服用者，易造成溶血性、肝细胞性和阻塞性黄疸等病症，是个巨大的威胁。本发明，在配剂体外培育牛黄时，屏弃游离型胆红素。所需胆红素，均事先生成结合和共价型胆红素之后，再应用于体外培育牛黄的配剂，杜绝了潜在的威胁。[0015] 二.增加有效成分
[0016] 增加共价型胆红素、鹅去氧胆酸、石胆酸和肽等。以附合，牛黄天然成分的要求。[0017] 三.制取结合型胆红素及其钙盐
[0018] 游离型胆红素，以生物化学制药的方法，生成结合型胆红素及其钙盐，以附合天然牛黄中胆红
素的性质。使牛黄，长久贮存几十年，而不变质。
[0019] 四.制取共价型胆红素
[0020] 游离型胆红素，以生物化学制药方法，生成共价型胆红素，以附合天然牛黄中胆红素的性质。
[0021] 五.制取结合型胆酸和去氧胆酸等
[0022] 游离型胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、胆固醇和石胆酸。以，生物化学制药方法进行反应。以附合其在天然牛黄中高活性的性质。
[0023] 六.制取共聚物
[0024] 以粘蛋白、氨基酸和肽的反应物为底物，将结合和共价型胆红素、胆酸、去氧胆酸等，以生物化学制药方法生成共聚物。以附合，天然牛黄高活性的性质。
[0025] 七.制粒与制粉
[0026] 以制药机械，将共聚物的15％制粒；余者干燥后，微磨为粉。
[0027] 八.选择螯合剂
[0028] 与带羧基共聚物，形成螯合物的物质很多。如，β-环糊精、壳聚糖、离子型阳树脂、硅藻土、白蛋白和活性炭等。本专利选用壳聚糖。
[0029] 壳聚糖，是天然的大分子生化物质，含有大量的羟基和氨基。其，表面积大，吸附容量大，具良好的亲水性、生物相容性和抗氧化性。是，著名而优异的吸附螯合剂。在本专利中，与配剂中的自由铁离子、镁、锌、钙等金属离子，及胆红素、胆固醇和胆酸等，形成了稳定的螯合物。从而，抑制了铁离子等的催化，避免了胆红素的损耗。使酶解液的溶解度降低，而产生絮集与凝聚。
[0030] 九.制取螯合剂
[0031] 为使螯合剂带有最大量的电荷，将螯合剂做活化处理。
[0032] 十.模拟牛胆囊
[0033] 以，具滚动涂敷功能的混凝土搅拌机、荸荠式糖衣机、包衣机、汤圆机、平面筛床和摇床，为模拟牛胆囊。将其改造，使其具备喷涂和自动控制工作的功能。
[0034] 十一.制卵形
[0035] 将共聚物与螯合剂，在模拟牛胆囊中结合，形成卵形物。
[0036] 十二.筛选与烘干
[0037] 人工挑选分拣，卵形匀称的卵形物，为合格的烘干品，并将其送入烘干机烘干，使含水量达到药典要求。
[0038] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
[0039] 一.制取体外培育牛黄配剂
[0040] 1.制取结合型胆红素及其钙盐
[0041] 新鲜或速冻的牛胆汁，入搪瓷反应釜，按顺序分别加入氯化钠、牛磺酸和甘氨酸，恒温真空反应，产生胆酸钠溶液；调PH值，加入维生素C和游离型胆红素；按反应分段工序和加入配剂的顺序，再分别加入葡萄糖醛酸；硫酸锌、硫酸镁和硫酸钾；最后加入磷酸钙，生成结合型胆红素及其钙盐。
[0042] 2.制取共价型胆红素
[0043] 新鲜或速冻的牛胆汁，入搪瓷反应釜，按顺序分别加入氯化钠、牛磺酸和甘氨酸，恒温真空反应，产生胆酸钠溶液；调PH值，加牛血清白蛋白和游离型胆红素，生成共价型胆红素。
[0044] 3.制取共聚物
[0045] 牛胆汁入搪瓷反应釜，加氯化钠、甘氨酸和牛磺酸，恒温真空反应，产生胆酸钠溶液；调PH值，加蛋白酶，加磷酸铁、磷酸锰，反应将酶原激活；牛胆囊皮粉碎后加入，酶解；调PH值，按顺序，梯次加入维生素D、游离型胆酸(牛羊)、去氧胆酸(牛)、鹅去氧胆酸和石胆酸，梯度反应；加脂肪酶，加磷酸铜将酶原激活；将胆固醇和卵磷脂溶于热乙醇后加入，反应；最后，加入结合型胆红素及其钙盐和共价型胆红素，加速酶促反应；得复合多聚体的共聚物。
[0046] 4.制取螯合剂
[0047] 分子量40～100万，脱乙酰度80～89的壳聚糖，加纯净水或蒸馏水，加氯化钠，调PH，制成壳聚糖的活化螯合剂。
[0048] 二.模拟牛胆囊
[0049] 以聚四氟乙烯，做混凝土搅拌机、荸荠式糖衣机、包衣机、汤圆机、摇床和平面筛的内衬和床面；在混凝土搅拌机、汤圆机或糖衣机内部的上层空间，及摇床或平面筛的上部，加装喷涂及喷粉装置。以，这些具滚动涂敷功能机械中的一种，为模拟牛胆囊。
[0050] 三.编程序
[0051] 将，喷螯合剂→滚动涂敷→喷共聚物粉末→滚动涂敷的循环往复工序，编为微机控制程序。以
单片机，控制“模拟牛胆囊”一个批次的成形过程，实现自动化、低成本的大批量工业化生产。
[0052] 四.制粒与制粉
[0053] 以螺杆挤出机、制丸机、颗粒机或压片机中的一种机械，将15％的共聚物制成颗
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