(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010827724.9
(22)申请日 2020.08.17
(71)申请人 南京大学
地址 210023 江苏省南京市仙林大道163号
南京大学生命科学学院
(72)发明人 王晓勇 金素星 郭子建
(74)专利代理机构 南京常青藤知识产权代理有
限公司 32286
代理人 王子瑜
(51)Int.Cl.
C07F 15/00(2006.01)
A61K 31/282(2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
A61P 29/00(2006.01)
A61P 37/02(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明提供一种能抑制炎症及免疫逃逸的
抗癌四价铂配合物及制备方法，具体涉及生物医药领域，其分子结构如下：
合成方法如下：S1、将二价铂配合物与双氧水
H 2O 2反应，得到四价铂配合物；S2、将S1中所得的
四价铂配合物与O ‑苯并三氮唑‑
N ,N ,N ′,N ′‑四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、三乙胺
(TEA)混合在N ,N ‑二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，搅
拌混合均匀；S3、待反应结束后，收集滤液，浓缩
至0.5至5mL，滴加乙醇和水的混合物，离心收集
沉淀；随后将沉淀物溶解在甲醇中，用乙醚洗涤
沉淀3次，真空干燥即可获得目标产品。本发明所
涉及的四价铂配合物不仅对肿瘤细胞具有很强的毒活性，而且通过多个作用靶点抑制炎症和免疫逃逸，
在活体上表现出优异的抗肿瘤效果。权利要求书2页 说明书7页 附图8页CN 111848690 A 2020.10.30
C N 111848690
A
1.一种能抑制炎症及免疫逃逸的抗癌四价铂配合物，其特征在于，分子结构如下：
2.根据权利要求1所述的一种能抑制炎症及免疫逃逸的抗癌四价铂配合物，其特征在于：的结构为：
3.一种能抑制炎症及免疫逃逸的抗癌四价铂配合物制备方法，其特征在于：S1、将二价铂配合物与双氧水H2O2反应，得到四价铂配合物；
其中，所述二价铂配合物为
S2、将S1中所得的四价铂配合物与O-苯并三氮唑-N,N,
N′,N′-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、三乙胺(TEA)混合在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，搅拌混合均匀；
S3、待反应结束后，收集滤液，浓缩至0.5至5mL，滴加乙醇和水的混合物，离心收集沉淀；随后将沉淀物溶解在甲醇中，用乙醚洗涤沉淀1至10次，真空干燥即可获得目标产品。
4.根据权利要求3所述的一种能抑制炎症及免疫逃逸的抗癌四价铂配合物制备方法，其特征在于：S2步骤中，需在氮气保护下搅拌混合均匀。
5.根据权利要求3所述的一种能抑制炎症及免疫逃逸的抗癌四价铂配合物制备方法，其特征在于：S3步骤中，采用旋转蒸发浓缩至1mL；用乙醚洗涤沉淀3次。
一种能抑制炎症及免疫逃逸的抗癌四价铂配合物及制备方法
技术领域
[0001]本发明属于生物医药领域，具体涉及一种能抑制炎症及免疫逃逸的抗癌四价铂配合物及制备方法。
背景技术
[0002]铂类抗肿瘤药物已成为临床上使用最广泛的金属药物，以顺铂(CDDP)为代表的第一代铂类抗肿瘤药物自从被FDA批准用于睾丸癌和卵巢癌以来，其在头颈癌、恶性胸膜间皮瘤等多种实体肿瘤的中发挥了主导作用。然而在期间由于顺铂具有较强的细胞毒性，会出现严重的副作用。为了克服此缺陷、降低顺铂的系统毒性，又研发了第二代铂类抗肿瘤药物卡铂(1989年)和奈达铂(日本)及第三代铂类抗肿瘤药物奥沙利铂(2002年)、乐铂(中国)和庚铂(韩国)。与顺铂相比，卡铂在缓解肾毒性方面有较大改善，奥沙利铂的作用机理因结构变化而有所改变，且与顺铂没有交叉耐药性，毒副作用减轻，从而拓宽了铂类药物的抗癌图谱。据统计，目前在临床肿瘤中仍有超过50％的抗肿瘤化疗方案以铂类药物为主，或包含铂类药物。然而，铂类抗肿瘤药物仍然面临一些挑战，如较高的系统毒性、耐药性、低选择性等，虽然第二、三代铂类药物的毒副作用有所降低，但由于它们均为顺铂的类似物，所以这些问题并未得到根本解决。因此需要研制新型铂类抗癌配合物来克服传统铂类药物的缺
陷。
[0003]炎症与肿瘤的血管生成、免疫耐受、转移、侵袭和耐药性密切相关。非甾体抗炎药是连接癌症与炎症的重要桥梁，可以降低癌症的风险和死亡率；抑制环氧合酶(COX-2)和阻断前列腺素级联反应是其抑制癌症的主要原因。另外，程序性死亡配体1(PD-L1)在肿瘤逃避免疫监视中起关键作用，癌细胞表面的PD-L1表达增加及由此产生的T细胞抑制有助于癌细胞的免疫逃逸。现已发现，COX-2和前列腺素(PGE2)具有促进肿瘤炎症和免疫抑制的作用，COX-2可以调节PD-L1在多种癌症中的表达，因此抑制COX-2亦可影响PD-L1，从而可能促进癌细胞的免疫反应。同时抑制炎症和免疫逃逸为设计抗肿瘤药物提供了新思路，也为获得新型多特异性铂类药物提供了机会。
发明内容
[0004]本发明的目的是提供一种能抑制炎症及免疫逃逸的抗癌四价铂配合物及制备方法，本配合物对肿瘤细胞具有优异的细胞毒活性，从抑制炎症(炎症因子及相关生物酶活性)和改善免疫检查点阻断两方面，通过多特异性作用发挥抗肿瘤功能，并且在活体上表现出优异的抑瘤效果和较好的抗炎及免疫调节功能。
[0005]本发明提供了如下的技术方案：
[0006]一种能抑制炎症及免疫逃逸的抗癌四价铂配合物，其分子结构如下：
[0007]
[0008]优选的的结构为：
[0009]一种能抑制炎症及免疫逃逸的抗癌四价铂配合物的制备方法，具体如下：[0010]S1、将二价铂配合物与双氧水H2O2反应，得到四价铂配合物；
[0011]其中，所述二价铂配合物为
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