(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710972604.6
(22)申请日 2017.10.18
(71)申请人 易浦润（上海）生物技术有限公司
地址 201203 上海市浦东新区张江高科技
园区郭守敬路199号中医药创新园220
室
(72)发明人 魏征 晏伟 夏佩佩 谢建
(74)专利代理机构 上海智信专利代理有限公司
31002
代理人 邓琪 宋丽荣
(51)Int.Cl.
A61F 2/844(2013.01)
A61F 2/86(2013.01)
A61L 31/08(2006.01)
A61L 31/16(2006.01)
A61L 31/14(2006.01)A61L 31/06(2006.01)
(54)发明名称一种可完全降解宫腔内术后防粘连器械(57)摘要本发明涉及一种可完全降解宫腔内术后防粘连器械，包括支架和药物涂层，支架由完全可降解聚合物形成，药物涂层为负载于支架的外表面和/或内表面的用于促进子宫内膜修复和防止粘连的药物涂层，支架具有植入前无束缚状态、植入时压缩状态和植入后展开状态；在植入前无束缚状态下，支架呈现为围绕着中心纵轴展开的筒状结构，筒状结构的顶部的第一直径大于底部的第二直径；在植入时压缩状态下，支架呈现为围绕着中心纵轴被压缩的管状结构，管状结构的直径小于第二直径；在植入后展开状态下，支架呈现为中空扁平薄片。根据本发明的可完全降解宫腔内术后防粘连器械可以各种宫腔内手术后因创伤引起的宫腔粘连，特别适用于宫腔粘 连分离术后再次粘连。权利要求书1页 说明书9页 附图3页CN 107744417 A 2018.03.02
C N 107744417
A
1.一种可完全降解宫腔内术后防粘连器械，其特征在于，该可完全降解宫腔内术后防粘连器械包括支架和药物涂层，该支架由完全可降解聚合物形成，该药物涂层为负载于支架的外表面和/或内表面的用于促进子宫内膜修复和防止粘连的药物涂层，该支架具有植入前无束缚状态、植入时压缩状态和植入后展开状态；在植入前无束缚状态下，该支架呈现为围绕着中心纵轴展开的筒状结构，该筒状结构的
顶部的第一直径大于底部的第二直径；在植入时压缩状态下，该支架呈现为围绕着中心纵轴被压缩的管状结构，该管状结构的直径小于第二直径；在植入后展开状态下，该支架呈现为中空扁平薄片。
2.根据权利要求1所述的可完全降解宫腔内术后防粘连器械，其特征在于，该完全可降解聚合物选自：聚乳酸、L-聚乳酸、聚羟基乙酸/聚乳酸共聚物、聚己内酯、聚戊酯、聚乙酰谷氨酸、聚正酯和聚氧化乙烯/聚丁烯共聚物、聚对二氧环己酮、聚丁二酸丁二醇酯、聚癸二酸甘油酯、壳聚糖、聚乙烯醇。
3.根据权利要求1所述的可完全降解宫腔内术后防粘连器械，其特征在于，该药物涂层由可降解聚合物载体和有效药物组成，其中，可降解聚合物载体的降解周期与支架的降解周期相吻合或短于支架的降解周期。
4.根据权利要求3所述的可完全降解宫腔内术后防粘连器械，其特征在于，该有效药物为雌激素。
5.根据权利要求3所述的可完全降解宫腔内术后防粘连器械，其特征在于，该有效药物为17β雌二醇和/或吲哚美辛。
6.根据权利要求3所述的可完全降解宫腔内术后防粘连器械，其特征在于，该有效药物为重量比为10-20:80-90的吲哚美辛和17β雌二醇。
7.根据权利要求3所述的可完全降解宫腔内术后防粘连器械，其特征在于，该可完全降解宫腔内术后防粘连器械的有效药物的载药量在100-2000μg之间。
8.根据权利要求1所述的可完全降解宫腔内术后防粘连器械，其特征在于，该药物涂层的厚度在5-30μm之间。
9.根据权利要求1所述的可完全降解宫腔内术后防粘连器械，其特征在于，该支架由单根或单束的完全可降解聚合物丝线反复来回缠绕形成，各丝线形成多个交点，至少部分的交点点接。
10.根据权利要求9所述的可完全降解宫腔内术后防粘连器械，其特征在于，丝线的直径为0.1-4mm。
11.根据权利要求9所述的可完全降解宫腔内术后防粘连器械，其特征在于，支架通过穿插编织或覆盖编织丝线形成。
12.根据权利要求11所述的可完全降解宫腔内术后防粘连器械，其特征在于，在植入前无束缚状态下，顶部的第一编织密度小于底部的第二编织密度。
13.根据权利要求1所述的可完全降解宫腔内术后防粘连器械，其特征在于，在植入后展开状态下，中空扁平薄片的顶部的宽度为20-70mm，底部的宽度为5-20mm，厚度为0.3-10mm，顶部和底部之间的距离为10-50mm。
权 利 要 求 书1/1页CN 107744417 A
一种可完全降解宫腔内术后防粘连器械
技术领域
[0001]本发明涉及宫腔手术后的创面的隔离、和修复，更具体地涉及一种可完全降解宫腔内术后防粘连器械。
背景技术
[0002]子宫是产生月经和孕育胎儿的器官，位于骨盆腔中央，是女性独有的脏器。子宫大小与年龄及生育有关，未产者约长7.5cm、宽5cm、厚3cm，子宫可分为底、体与颈三个部分。宫腔呈倒置三角形，深约6cm，上方两角为“子宫角”，通向输卵管。下端狭窄为“峡部”，长约1cm。
[0003]流产、放取环、手术等宫腔操作、以及感染等原因，会引起子宫区域发生各种病变，子宫疾病是女性最常见的疾患之一，严重影响到患者的正常生活和健康，进而影响孕育新生命的能力。这些病变包括，子宫内膜炎、子宫内膜异位症、子宫肥大、子宫息肉、子宫肌瘤、子宫囊肿、子宫脱垂、子宫内膜癌等。
[0004]药物对上述病变的效果有限，随着微创技术在手术领域的迅速发展，宫腔镜检查和手术在妇科诊疗领域得到了广泛的推广，创伤小、术中出血少等一系列的优势，使宫腔镜称为微创外科手术重要的组成部分。
[0005]然而，大部分手术都要对宫腔造成损伤，息肉、肌瘤、囊肿、粘连切除，刮宫等一系列操作都可能会导致子宫内膜基底层受损，导致内膜纤维化和宫腔粘连。
[0006]子宫主要组成部分是肌肉，宫体的前壁和后壁几乎相互接触，中间的子宫腔仅为一裂缝。宫体壁由三层组织所组成，即浆膜层、肌肉层和黏膜层；黏膜层即子宫内膜层，又可分为三层，致密层、海绵层和基底层。致密层和海绵层是由基底层再生的增殖带，合称为功能层，对性激素敏感，在卵巢激素的影响下发生周期性变化，若未受孕则功能层在每一周期最后脱落伴子宫出血，临床上表现为月经来潮。基底层紧贴肌肉层，对卵巢激素不敏感，无周期性变化。正常子宫内膜腺体可分泌稀薄的碱性液体，以保持宫腔潮湿，因此，正常子宫前壁和后壁虽然离得很近，但不会粘连和生长在一起。
[0007]宫内手术后，子宫内膜基底层受损，特别是相同位置的前壁和后壁同时受损，宫腔即发生粘连。目前一致认为，对妊娠子宫的创伤是宫腔粘连的主要原因。创伤经常发生在产后或流产后1-4周因过量出血需刮宫者。在此易感期，任何创伤都可引起子宫内膜基底层脱落，导致子宫壁相互粘着，形成永久粘连，致使子宫变形和对称性消失。其次，对非孕子宫内膜的创伤也可以引起宫腔粘连。文献
报道，宫腔粘连可以发生在诊断性刮宫、开腹肌瘤剔除、宫颈活检、子宫内膜息肉取出术、宫内置避孕器或者应用放射线后。此外宫腔粘连还可以发生在各种宫腔镜手术后，例如宫腔镜下子宫肌瘤切除术、子宫纵膈切除术后等。[0008]由此可见，在微创手术后，由于宫腔受损，相对创面贴合后粘连在一起的几率很大，宫腔粘连后经血无法畅通排出，育龄女性没有办法正常受孕，通常的方法是再次采用宫腔镜粘连切开术将粘连部位分割开来。但是，尽管宫腔镜手术得到了广泛应用，宫腔粘连的仍然十分困难，宫腔粘连的预后仍不理想，宫角等部位粘连或严重宫腔粘连，即便
经过了宫腔分离术，仍然很容易出现复发现象，很难根治。而宫腔粘连术后妊娠为具有高度流产危险和胎盘异常的高危妊娠，需密切监护，防治并发症出现。因此，宫腔粘连的不仅包括宫腔镜手术恢复宫腔正常形态，还应采取措施促进子宫内膜修复，预防宫腔粘连复发，最终恢复患者正常生活和生育功能。
[0009]对宫腔粘连分离术后预防再次粘连有众多的方法和手段，但至今仍缺乏能绝对有效完全避免再次粘连的方法，也缺乏一个统一的标准。目前主要方法有，药物、宫内屏障介质、球囊扩张法、生物胶、羊膜移植、纤维宫腔镜探查及钝性分离术。[0010]药物疗法使用药物主要为雌激素，宫腔粘连分离术后常规予以雌孕激素序贯人工周期2～3个月或单独应用雌激素的措施在预防轻-中度宫腔粘连患者粘连分离术后再粘连形成上效果肯定，月经恢复及生殖预后均明显改善。但重度宫腔粘连患者效果不乐观，术后再粘连率可达到50％以上，这可能与重度宫腔粘连患者内膜基底层
破坏严重，缺乏对雌激素的反应有关。近年国内学者研究发现，宫腔粘连患者血清雌激素水平无差异的情况下，粘连组织表面的雌激素受体(ER)和转化生长因子β1(TGF-β1)明显升高，怀疑局部高雌激素水平可能通过提升TGF-β1等促纤维化细胞因子的水平，参与了粘连的发生。提示重度宫腔粘连患者内膜基底层破坏严重，对雌激素缺乏反应的情况下，一味强调高雌激素水平是否会导致某些促粘连因子水平上升，加重再粘连及内膜纤维化的发生。因此，雌激素在重度宫腔粘连患者粘连分离术后再粘连形成中的作用有待进一步探讨。
[0011]宫内屏障介质疗法，即将隔离物塞入子宫，将创面用隔离物隔开，使子宫壁不能轻易贴合在一起。目前多数学者已将宫腔粘连分离术后宫腔放置宫内节育器2～3个月作为预防术后再粘连的经典方法。但用于预防重度宫腔粘连患者术后再粘连效果欠佳，术后月经恢复及生殖预后均无明显改善，可能与此类患者子宫内膜基底层破坏严重，几乎无正常内膜残存有关。有研究者认为，目前临床所用含铜宫内节育器面积有限，不能有效的分离子宫前后壁，而且可能引起过度的炎症反应，导致大量炎症介质和促粘连形成细胞因子释放，加速术后再粘连的形成，相比而言，目前临床渐弃用的“O”型不锈钢节育器则可能以较大的有效面积和较轻的炎症反应起到更好的预防宫腔粘连术后再粘连形成的效果。尽管“O”型节育器的形状适应性好，轻度和重度分离术后复粘发生几率得到了一定的控制。但这种“O”型节育器也有两个主要缺点，其一，宫腔粘连多发生于子宫中央和宫角，“O”型节育器中间空，也不能像“T”型节育器一样可以到达宫角位置，因此，防粘连效果有限。而“T”型节育器，虽然对子宫大
小适应性好，但是如上所述，棒状的形状注定不能承载大的面积。因此，节育器作为屏障介质疗法并不理想，节育器不能完全覆盖宫腔创面，效果不佳。
[0012]球囊扩张法，是以球囊尿管作为囊体。临床资料显示，轻-中度宫腔粘连患者于粘连分离术后宫腔留置Foley球囊尿管7～14天，月经恢复率高达80％，甚至90％以上，足月妊娠率达到40％～50％，效果好于宫内节育器，且不存在宫腔放置宫内节育器2～3月后取出时，可能造成二次损伤内膜的潜在问题。COOK公司推出的倒梨形子宫球囊支架，为硅树脂材料制成的异型球囊，更能适合女性的生理特征。球囊(支架)做为支架使子宫内膜沿球囊表面增殖、修复；导管中开放的通路可充分引流宫炎性渗出液，有利于修复子宫内膜。但是球囊(支架)存在一下不足和缺陷，期间要住院，有继发感染甚至宫颈机能不全的可能；用宫腔内球囊压迫的同时，再试图促进子宫内膜生长实际上是很困难的(力过大)；该方法期短，预防再粘连长远疗效尚不肯定。
[0013]为了给患者子宫留出修复时间，有学者建议采用间歇性放置宫腔球囊弥补不足。这种处理方式为，放入球囊支撑一段时间，然后取出球囊，施药，给子宫修复生长时间，然后再次放入球囊，周而复始，至少延续3个循环周期。且不论最终结果如何，反复施行球囊术大大增加了患者痛苦和感染几率，可施行度不高。因此，球囊扩张法并不能得到良好的效果。因此，目前更多的学者倾向于将球囊用于粘连分离术中出血较多的病例，可起到局部压迫止血作用。
[0014]生物胶方法，是将生物胶放入宫腔粘连术后的子宫中，防止再粘连形成。生物胶主要是透明质酸的衍生物-自交联多糖凝胶(auto-cross-linked polysaccharides gel，ACPgel)。ACPgel由透明质酸(hyaluronic acid，HA)交联缩合形成，能在无菌，重蒸水中形成黏性极大网状微粒的悬浮液，与HA相比具有更强的黏附性和更持久的降解时间，可以长久停留在粘连分离后的创面表面，避免创面相贴，抑制炎症细胞迁移，限制纤维蛋白原扩散，从而起到预防术后再粘连形成的作用。ACPgel降解时间虽与HA相比有明显改善，但最长为72小时，在创面愈合的早期阶段虽有预防再粘连的作用，但是因为存留时间过短，防止创面愈合后期再粘连形成效果不佳。
[0015]羊膜移植疗法，羊膜是胎盘的最内层，与人眼结膜组织结构相似，其光滑，无血管、神经及淋巴，具有一定的弹性，厚约0.02-0.5mm，在电镜下，其分为五层：上皮层、基底膜、致密层、纤维母细胞层和海绵层，羊膜基底膜和羊膜基质层含有大量不同的胶元，主要为i、iii、iv、v、vii型胶原和纤维粘连蛋白、层粘连蛋白等成份，正是这些成份使羊膜可以充当"移植的基底膜"而发挥一种新的健康合适的基质作用来促进上皮化。羊膜用于宫腔防止再粘连的作用机理不甚明确，主要可能如下(1)抗感染作用：羊膜能借助自身纤维素紧贴创面表面，减少创面和羊膜之间的死腔，抑制细菌增生和扩散；纤维素支架也有助于巨噬细胞迁移，使巨噬细胞顺利到达细菌繁殖部位，起杀菌作用；羊膜还能通过自分泌作用分泌抗生素预防术后感染发生；(2)生物学作用：羊膜具有降调促纤维生长最主要因子-TGF-β1水平的作用，从而可避免再粘连及内膜纤维化发生；(3)作为“移植的内膜基底层”，羊膜能够为
新上皮再生提供可靠的环境，增加细胞移入和上皮黏附，减少上皮细胞凋亡。羊膜上皮细胞膜表面不表达人类组织相容性复合体(human leukocyte antigen，HLA)，包括HLA-A、B、C或DR、β2-m等，因而不存在同种异体移植的排异反应，不需要进行系统的免疫抑制。2006年Amer等尝试为25例中-重度宫腔粘连患者行TCRA术后，借助Foley球囊尿管的支托作用行宫腔内羊膜移植，试图通过羊膜上皮的再生替代子宫内膜基底层，预防TCRA术后再粘连形成，促进月经及生育功能恢复。术后4个月二次宫腔探查结果显示12例中度宫腔粘连患者均未形成再粘连，13例重度宫腔粘连患者中1例无再粘连形成，12例均有不同程度再粘连的发生：但83.33％(10/12)的患者再粘连仅为轻度，只有16.67％(2/12)重度结核性宫腔粘连患者为中度再粘连。可见，虽然中-重度宫腔粘连患者术后进行羊膜移植，恢复比其他疗法效果好，但并没有完全避免粘连再生。
[0016]纤维宫腔镜探查及钝性分离术是新发展起来的一种方法，即，宫腔粘连分离术后定期进行宫腔探查及早处理新生疏松轻微粘连，监控术后宫内恢复状况，及时做出反应，避免了致密粘连的再形成及由此导致新的内膜损伤。这种方法的效果尚不十分明确，未见大量临床研究和报告数据，就可操作性而言，医生和患者都需要频繁进行探查术和钝性分离，每次探查术再分离新生疏松轻微粘连的同时都有很大几率造成新的创伤，会延
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