(10)申请公布号 CN 102784095 A
(43)申请公布日 2012.11.21C N 102784095 A
*CN102784095A*
(21)申请号 201110127913.6
(22)申请日 2011.05.17
A61K 9/00(2006.01)
A61K 31/56(2006.01)
A61K 47/32(2006.01)
A61K 47/36(2006.01)
A61K 47/38(2006.01)
A61K 47/42(2006.01)
A61P 17/00(2006.01)
A61P 17/06(2006.01)A61P 17/10(2006.01)A61P 31/22(2006.01)A61P 37/02(2006.01)A61P 37/08(2006.01)
(71)申请人中国科学院理化技术研究所
地址100190 北京市海淀区中关村北一条2
号
(72)发明人高云华 李爽
(74)专利代理机构上海智信专利代理有限公司
31002
代理人李柏
(54)发明名称
(57)摘要
本发明涉及提高活性成分甘草次酸和/或其
盐透过皮肤渗透屏障的水凝胶制剂及其制备方
法，以及该水凝胶制剂在皮肤科方面的应用。所
述的甘草次酸水凝胶制剂的成分包括：0.01～
10wt ％活性成分甘草次酸和/或其盐，0.01～
10wt ％的凝胶基质，0.01～10wt ％的保湿剂，
0.01～5wt ％的防腐剂，0.01～5wt ％的pH 调节
剂，余量为水。本发明的甘草次酸水凝胶制剂的制
备方法简单，水凝胶制剂的储存稳定性好，经皮渗
透量有显著提高。使用所述水凝胶制剂无刺激性
和过敏性、吸收性好、安全性高。所述的水凝胶制
剂用于制备经皮肤给药慢性荨麻疹、湿疹、接
触性皮炎等皮肤病的药物制剂。(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书7页 附图1页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 1 页
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1.一种甘草次酸水凝胶制剂，其特征是：所述的甘草次酸水凝胶制剂的成分包括：0.01～10wt ％活性成分甘草次酸和/或其盐，0.01～10wt ％的凝胶基质，0.01～10wt ％的保湿剂，0.01～5wt ％的防腐
剂，0.01～5wt ％的pH 调节剂，余量为水；
所述的甘草次酸水凝胶制剂的pH 值为6.5～8.5；所述的甘草次酸水凝胶制剂的粘度为3～200Pa.s 。
2.根据权利要求1所述的甘草次酸水凝胶制剂，其特征是：所述的活性成分甘草次酸和/或其盐的含量为0.1～1.0wt ％。
3.根据权利要求1或2所述的甘草次酸水凝胶制剂，其特征是：所述的甘草次酸盐选自甘草次酸钾、甘草次酸二钾、甘草次酸三钾、甘草次酸钠、甘草次酸二钠、甘草次酸三钠、甘草次酸锌、甘草次酸镁中的一种。
4.根据权利要求1所述的甘草次酸水凝胶制剂，其特征是：所述的凝胶基质选自卡波姆、纤维素衍生物、淀粉、黄原胶、明胶、聚乙烯醇中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的甘草次酸水凝胶制剂，其特征是：所述的保湿剂选自甘油、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、透明质酸、透明质酸钠中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的甘草次酸水凝胶制剂，其特征是：所述的防腐剂选自苯氧乙醇、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钾、山梨醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金甲酯钾盐、尼泊金乙酯钾盐、尼泊金丙酯钾盐、尼泊金甲酯钠盐、尼泊金乙酯钠盐、尼泊金丙酯钠盐中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的甘草次酸水凝胶制剂，其特征是：所述的pH 调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸中的一种或几种。
8.一种根据权利要求1～7任意一项所述的甘草次酸水凝胶制剂的制备方法，其特征是：将凝胶基质放入水中溶胀，加入保湿剂和防腐剂后搅拌均匀得到混合溶液；将活性成分甘草次酸和/或其盐用乙醇溶液溶解，然后加入到上述混合溶液中并搅拌，使所述乙醇完全挥发掉，边搅拌边加入pH 调节剂，将所述的混合溶液的pH 值调节为6.5～8.5；或
将凝胶基质放入水中溶胀，加入保湿剂和防腐剂后搅拌均匀得到混合溶液，用pH 调节剂调节混合溶液的pH 值至6～8；将活性成分甘草次酸和/或其盐用乙醇溶液溶解，然后加入到上述pH 值为6～8的混合溶液中并搅拌，使所述乙醇完全挥发掉，边搅拌边加入pH 调节剂，将所述的混合溶液的pH 值调节为6.5～8.5；
得到的粘度为3～200Pa.s 的水凝胶制剂中含有0.01～10wt ％活性成分的甘草次酸和/或其盐，0.01～10wt ％的凝胶基质，0.01～10wt ％的保湿剂，0.01～5wt ％的防腐剂，0.01～5wt ％的pH 调节剂，余量为水。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征是：所述的活性成分甘草次酸和/或其盐的含量为0.1～1.0wt ％。
10.一种根据权利要求1～7任意一项所述的甘草次酸水凝胶制剂的应用，其特征是：所述的甘草次酸水凝胶制剂用于制备经皮肤给药慢性荨麻疹、湿疹、接触性皮炎、过敏性紫癜、红斑狼疮、银屑病、带状疤疹、玫瑰糠疹和痤疮皮肤病的药物制剂。权 利 要 求 书CN 102784095 A
甘草次酸水凝胶制剂及其制备方法和应用
技术领域
[0001] 本发明涉及提高活性成分甘草次酸和/或其盐透过皮肤渗透屏障的水凝胶制剂及其制备方法，以及该水凝胶制剂在皮肤科方面的应用。
背景技术
[0002] 甘草次酸(Glycyrrhetinic acid，18β-GA)是甘草中所含三萜类化合物甘草酸水解脱去两分子萄糖醛酸的产物，也是甘草酸在体内代谢，最终发挥药效的活性成分。甘草次酸具有抗炎、抗溃疡、抗变态反应等作用，主要用于湿疹、寻麻疹、皮炎、痤疮等皮肤病。1985年日本的Takizawa等研究发现，甘草次酸对鼠类皮肤瘤的增生有抑制作用，不仅有抗突变、抑制致癌因子作用，还可抑制实验性肿瘤的生长。此外，甘草次酸可以抑制酪氨酸酶mRNA、蛋白表达和活性，进而抑制黑素的合成，起到美白祛癍的作用。
[0003] 湿疹-异位性皮炎是常见的皮肤病之一，伴有剧烈瘙痒且易复发，对患者生活质量影响较大，其发病率随经济发展而逐渐上升。目前国内外的有效内用药主要有三大类型：(1)皮质类固醇；(2)免疫抑制剂；(3)抗组织胺剂。前二者能抑制湿疹-异位性皮炎发病的变态反应机制，但可能产生严重的副作用，不适合长期应用，故仅用于病情严重、对患者生活质量影响甚大、且一般无效的少数病例。抗组织胺剂虽然副作用小，可较长期应用，但主要起到对症的作用，不能从根本上解决问题。因此天然抗炎药物的开发研究和应用，是当今皮肤病药物学领域的研究热点之一。
[0004] 目前已报道甘草酸苷在皮肤科用于慢性荨麻疹，湿疹皮炎，过敏性紫癜，红斑狼疮，银屑病，带状疤疹，玫瑰糠疹等。多数报道认为，抗炎机理与抑制前列腺素等炎症介质的作用有关。一般认为，甘草次酸主要是通过选择性地抑制水解花生四烯酸所需的磷脂酶的活性，使得前列腺素和白三烯等炎症介质无法产生，从而抑制了前列腺素的合成与释放。[0005] 目前甘草次酸临床应用仍以其糖苷形式口服和注射给药，包括片剂、胶囊、注射剂等剂型，在体内代谢成甘草次酸发挥药效。然而由于口服给药时药物在胃肠道的降解和肝脏首过效应，导致药物的生物利用度降低，并且具有波动性。静脉滴注虽然有效，但是病人耐受性差，不适合长期以及慢性疾病的，并且全身应用会产生醛固酮样副作用。因此，传统的经口服和静脉注射的给药方式均不是皮肤病最为理想的给药方式。研究新剂型，改变给药途径，增加局部疗效是解决药物副作用和提高疗效的有效方法。目前经皮肤和粘膜给药所常用的制剂为水剂和凝胶剂，水剂因滞留时间较短并且应用不方便而限制了其应用，凝胶剂具有作用时间长，易于涂布，与皮肤耦合较好，无刺激性和过敏性等优点。
发明内容
[0006] 本发明的目的是提供一种提高活性成分的甘草次酸和/或其盐透皮给药(经皮肤渗透)水凝胶制剂。
[0007] 本发明的再一目的是提供一种甘草次酸和/或其盐透皮给药水凝胶制剂的制备方法。
[0008] 本发明的还一目的是提供甘草次酸和/或其盐透皮给药水凝胶制剂在皮肤科方面的应用。
[0009] 本发明的甘草次酸水凝胶制剂的成分包括：0.01～10wt％活性成分的甘草次酸和/或其盐，0.01～10wt％的凝胶基质，0.01～10wt％的保湿剂，0.01～5wt％的防腐剂，0.01～5wt％的pH调节剂，余量为水。
[0010] 所述的甘草次酸水凝胶制剂的pH值为6.5～8.5，优选pH值为7.0～8.0。[0011] 所述的甘草次酸水凝胶制剂的粘度为3～200Pa.s，优选粘度为5～50Pa.s。[0012] 所述的甘草次酸盐选自甘草次酸钾、甘草次酸二钾、甘草次酸三钾、甘草次酸钠、甘草次酸二钠、甘草次酸三钠、甘草次酸锌、甘草次酸镁中的一种。
[0013] 所述的甘草次酸的结构式如下所示：
[0014]
[0015] 所述的凝胶基质选自卡波姆、纤维素衍生物、淀粉、黄原胶、明胶、聚乙烯醇中的一种或几种；优选为卡波姆或纤维素衍生物。
[0016] 所述的保湿剂选自甘油、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、透明质酸、透明质酸钠中的一种或几种；优选为甘油、丙二醇、透明质酸中的一种或几种。
[0017] 所述的防腐剂选自苯氧乙醇、乙二胺四乙酸二钠(EDTA二钠)、乙二胺四乙酸二钾(EDTA二钾)、山梨醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金甲酯钾盐、尼泊金乙酯钾盐、尼泊金丙酯钾盐、尼泊金甲酯钠盐、尼泊金乙酯钠盐、尼泊金丙酯钠盐中的一种或几种，优选苯氧乙醇、尼泊金酯及其盐中的一种或几种。
[0018] 所述的pH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸中的一种或几种，优选三乙醇铵或赖氨酸。
[0019] 根据不同凝胶基质的性质及含量，所述水凝胶制剂的粘度值在较大范围内变化，均可取得较好的状态和性质。当所述水凝胶剂的粘度低于3Pa.s时，水凝胶剂外用不易于固定；而粘度大于200Pa.s时，水凝胶剂与皮肤耦合性变差，影响甘草次酸和/或其盐经皮渗透性。所述水凝胶制剂中的各种成份使所述水凝胶制剂的粘度为3～200Pa.s，优选为5～50Pa.s，表观晶莹，手感润滑，制剂的流变学性质符合实际应用要求且吸收性好，可以作为甘草次酸及其盐经皮肤给药的新型制剂。
[0020] 在本发明的甘草次酸和/或其盐透皮给药水凝胶制剂中，所述的水凝胶制剂中的甘草次酸和/或其盐的含量可以在较大范围内变化，但优选情况下，所述水凝胶制剂中含有甘草次酸和/或其盐的总含量
为所述水凝胶制剂总重量的0.01～10wt％，进一步优选为0.1～1.0wt％。
[0021] 本发明的甘草次酸水凝胶制剂的制备方法为：将凝胶基质放入少量水中溶胀，加入保湿剂和防腐剂后搅拌均匀得到混合溶液；将活性成分甘草次酸和/或其盐用乙醇溶液溶解(可用质量浓度为25％～75％的乙醇)，然后加入到上述混合溶液中并搅拌，使所述乙醇完全挥发掉，边搅拌边加入pH调节剂，将所述的混合溶液的pH值调节为6.5～8.5，优选pH值为7.0～8.0；或
[0022] 将凝胶基质放入少量水中溶胀，加入保湿剂和防腐剂后搅拌均匀得到混合溶液，用pH调节剂调节混合溶液的pH值至6～8；将活性成分甘草次酸和/或其盐用乙醇溶液溶解(可用质量浓度为25％～75％的乙醇)，然后加入到上述pH值为6～8的混合溶液中并搅拌，使所述乙醇完全挥发掉，边搅拌边加入pH调节剂，将所述的混合溶液的pH值调节为6.5～8.5，优选pH值为7.0～8.0(该方案先调节pH至近中性，可防止药物析出)。[0023] 得到的粘度为3～200Pa.s(优选粘度为5～50Pa.s)的水凝胶制剂中含有0.01～10wt％活性成分的甘草次酸和/或其盐，0.01～10wt％的凝胶基质，0.01～10wt％的保湿剂，0.01～5wt％的防腐剂，0.01～5wt％的pH调节剂，余量为水。
[0024] 本发明的甘草次酸水凝胶制剂的性状均匀细腻，性质稳定，用药后无异物感。本发明的甘草次酸水凝胶制剂可应有于皮肤科，可用于制备经皮肤给药慢性荨麻疹、湿疹、接触性皮炎、过敏性紫癜、红斑狼疮、银屑病、带状疤疹、玫瑰糠疹和痤疮等皮肤病的药物制剂。
[0025] 本发明的甘草次酸水凝胶制剂的制备方法简单，所得甘草次酸水凝胶制剂的储存稳定性好；使用本发明的甘草次酸水凝胶制剂无刺激性和过敏性、吸收性好、安全性高。本发明的甘草次酸水凝胶制剂的经皮渗透量有显著提高。
[0026] 本发明的积极效果是，综合考虑甘草次酸类活性成分的理化性质，确定合理的组分，在制备过程中，加入少量乙醇溶解后在加入到含保湿剂等成分的凝胶基质中，再挥发掉乙醇，乙醇为常用溶剂，易挥发且无毒副作用，少量乙醇对皮肤无刺激，并且不影响制剂稳定性和透过性，再加入到凝胶基质中搅拌均匀，制得性质均一的水凝胶制剂。本发明方法制备得到的水凝胶无大结晶析出，粒径小于180μm，保证了所述水凝胶制剂的稳定性。[0027] 为了更好的理解本发明，下面用具体实施例来进一步详细说明本发明的技术内容，但本发明的内容并不局限于此。
附图说明
[0028] 图1.本发明的甘草次酸水凝胶制剂和甘草次酸水溶液经皮渗透性曲线。[0029] 图2.本发明的甘草次酸水凝胶制剂和甘草次酸水溶液皮肤驻留药量柱状图。
具体实施方式
[0030] 实施例1
[0031] 称取2.0g的卡波姆980，加入到70g的超纯水中溶胀12小时，然后加入0.2g的透
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