[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 100999502A
[43]公开日2007年7月18日
[21]申请号200610172182.6[22]申请日2006.12.31
[21]申请号200610172182.6
[71]申请人中国科学院成都有机化学有限公司
地址610041四川省成都市人民南路四段九号
[72]发明人陶家林 唐德金 夏雨 [51]Int.CI.C07D 241/24 (2006.01)
权利要求书 1 页 说明书 3 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明涉及一种用2，5－二甲基吡嗪为原料，
选择性合成5－甲基吡嗪－2－羧酸的方法。其工艺
是用2，5－二甲基吡嗪为原料，经过双氧水单氮氧
化后、酰氧化、水解氧化等工艺，制备得到
5－甲基吡嗪－2－羧酸。高效液相谱分析其含量
≥99％，用0.1mol/L的标准氢氧化钠滴定含量≥98％，
熔点≥163℃，其质量满足医药格列吡嗪、阿昔莫
司的要求。本工艺方案简单、收率高、成本低，适
合于工业化生产。
200610172182.6权 利 要 求 书第1/1页
1、一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其特征在于：工艺步骤如下： 用2，5-二甲基吡嗪为原料，采用分步法选择性合成5-甲基吡嗪-2-羧酸，其具体路线：
①将2，5-二甲基吡嗪选择氧化成单一氮氧化物，在20-95℃范围内，采用水或醋酸做溶剂，无机酸或固体酸为催化剂，5％-40％的双氧水为氧化剂，反应2-24h，蒸出溶剂即得2，5-二甲基吡嗪-1-氧化物； ②将①得产物与回流2-15h得到2-乙酰氧甲基-5-甲基吡嗪；
③将②得产物用水溶解，加入适量碱，搅拌溶解，然后滴加高锰酸钾水溶液，控制温度在15-45℃，反应完全后，蒸出部分水，用无机酸调节PH＝1.0 -
4.0，冷却至0-25℃，析出结晶，得到5-甲基吡嗪-2-羧酸。 2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤①采用的无机酸催化剂为硫酸、磷酸；固体酸包括钨酸、同多钨酸、杂多钨酸、钼酸、同多钼酸、杂多钼酸及其碱性盐。
3、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤①中采用的双氧水浓度最好是20％-30％，温度范围最好在60-70℃，反应时间最好8-12h。
4、根据权利1要求，其特征在于：步骤③中碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠，碳酸氢钾。
5、根据权利1要求，其特征在于：步骤③中采用的调PH无机酸可以是盐酸、硫酸，磷酸。
6、根据权利1要求，其特征在于：P H范围，最好在1.0-3.0。
7、根据权利要求1所述，其特征在于：步骤③中冷却温度最好在3-5℃范围内。
200610172182.6说 明 书第1/3页用2，5-二甲基吡嗪选择性合成5-甲基吡嗪-2-羧酸的方法
技术领域
本发明涉及一种用2，5-二甲基吡嗪为原料，单一选择性合成5-甲基吡嗪-2-羧酸的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
5-甲基吡嗪-2-羧酸是合成第三代糖尿病药格列吡嗪和降血脂药阿昔莫司的关键中间体，它的现有合成方法主要有微生物合成法、电化学氧化法和化学合成法。电化学法需先用化学法合成2-甲基-5-羟甲基吡嗪，然后采用电化学法合成2-甲基吡嗪-5-羧酸(EP0316945，1989)；生物合成法以2，5-二甲基吡嗪为原料，在PH＝7.0和室温30℃的发酵桶中，用对二甲苯作为唯一的碳源和能源来培养假单胞菌，假单胞菌起氧化作用，收率可达95％(US5213973，1993)；采用化学法的制备技术有：以2，5-二甲基吡嗪为原料，经过N-氯化丁二酰亚胺氯化、再经酯化、碱解、氧化四步合成5-甲基吡嗪-2-羧酸，收率47％(Org.Prep.Proced，Int.，1985，34(2)，188-190)；CN1392143中以邻苯二胺和丙酮醛为原料制备5-甲基吡嗪-2-羧酸；C N1365974中直接以2，5-二甲基吡嗪为原料，采用加入抑制剂用高锰酸钾直接氧化2，5-二甲基吡嗪一步合成5-甲基吡嗪-2-羧酸，反应收率可达60％以上。
以上工艺中电化学法投资大、电耗高、产品成本高；发酵法收率高，但培养氧化菌种困难，且该工艺受季节性限制；CN1392143中以邻苯二胺和丙酮醛制备5-甲基吡嗪-2-羧酸，需要消耗大量高锰酸钾和硫酸，产生大量废弃物；CN1365974中采用加入了抑制剂的高锰酸钾直接氧化2，5-二甲基吡嗪一步
合成5-甲基吡嗪-2-羧酸，抑制剂的存在是为了防止高锰酸钾继续氧化5-甲基吡嗪-2-羧酸，因此抑制剂的存在同时降低了2，5-二甲基吡嗪的转化率，
提高了高锰酸钾的消耗，副产物吡嗪-2，5-二羧酸不易从产品中分离。 发明内容
本发明提供一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法。该方法工艺过程简单，产品成本低，产品质量好，适合工业化大生产。
以2，5-甲基吡嗪为原料，分步选择合成5-甲基吡嗪-2-羧酸。其工艺路线如下：
本发明的技术方案：
①、以2，5-二甲基吡嗪为原料，加入适量水溶解，加入适量酸催化剂，滴加5％-40％的双氧水为氧化剂，反应2-10h，得2，5-二甲基吡嗪-1-氧化物；
②、将①得产物与回流2-15h得到2-乙酰氧甲基-5-甲基吡嗪；
③、将②中溶剂蒸馏回收后，加入适量水和碱，控制温度在15-45℃，滴加高锰酸钾；反应完后，蒸出部分水，用无机酸调节PH＝1.0-4.0，冷却至0 -25℃，析出结晶，得到5-甲基吡嗪-2-羧酸。
上述的酸催化剂为：无机酸催化剂为硫酸、磷酸；固体酸包括钨酸、同多钨酸、杂多钨酸、钼酸、同多钼酸、杂多钼酸及其碱性盐；
上述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠，碳酸氢钾；
上述的高锰酸钾可以是固体加入，也可以是水溶液加入；
上述的调节PH的无机酸是盐酸、硫酸，磷酸；
上述的加高锰酸钾溶液时反应温度控制在15-45℃，最佳温度范围在15-20℃；
本发明的优点在于产品工艺简单、成本低，5-甲基吡嗪-2-羧酸收率可达66％。
具体实施方式
1、单氮氧化
在1000m l反应瓶内，加入108g2，5-二甲基吡嗪和450m l水，2.0g钨酸钠，2m l硫酸，在70℃时用2小时滴加30％双氧水114g，维持70℃继续反应6小时，得2，5-二甲基吡嗪-1-氧化物115.3g，收率93％。
2、2-乙酰氧甲基-5-甲基吡嗪的制备
在500m l烧瓶内，加入24.8g2，5-二甲基吡嗪-1-氧化物，加入250ml，加热回流10h后，减压回收和生成的醋酸，得残留油状物2-乙酰氧甲基-5-甲基吡嗪28.5g，收率86％。
3、水解氧化
在500m l烧瓶内，加入16.6g2-乙酰氧甲基-5-甲基吡嗪，加入50m l和0.5g氢氧化钠，控制温度20-25℃，滴加含高锰酸钾15.8g的300ml水溶液，滴完后保温反应4小时，过滤除去二氧化锰，水液浓缩至40ml，用6mol/L盐酸调P H＝1.0，放置在冰箱冷至3-5℃，过滤得5-甲基吡嗪-2-羧酸11.4g，收率82.5％，用0.1mol/L氢氧化钠滴定含量98.6％。
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