1，4二烯烃类药物分子骨架构筑方法与流程

1.本发明属于有机化学合成技术领域，尤其涉及一种1,4-二烯烃类化合物及其制备方法。

背景技术：

2.1，4-二烯基序在有机合成中起着非常重要的作用，1，4-二烯烃结构骨架也是许多天然生物活性分子和药物分子的重要结构单元，例如vicenistatin是一种由streptomyces halstedii hc 34产生的抗肿瘤β-糖苷类抗生素，由氨基糖vicnisamine和20元大环vicenilactam组成，因此对于1，4二烯类化合物的合成是有机化学合成中非常重要的一项工作。
3.1，4-二烯烃类化合物的现有合成方法主要为通过使用高反应性烯丙基底物和带吸电子基团的烯烃，使用过渡金属催化，配体来稳定中间过渡态。相对于传统的合成方法来说，从环境和经济的角度，利用无毒，廉价，易于获得且对环境相对无害的原料以开发节能高效的绿合成方法是极具有吸引力的，特别是直接使用烯丙醇作原料，水作为副产品的方法尤为有吸引力。

技术实现要素：

4.本发明的首要目的在于提供一种1，4-二烯烃类化合物的制备方法，旨在解决现有合成方法中存在操作复杂、底物适用范围窄、选择性差、反应副产物对环境有毒害等问题。
5.本发明的第一目的在于提供上述方法制备的1，4-二烯烃类化合物。
6.本发明是这样实现的，一种1，4-二烯烃类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
7.(1)将morita-baylis-hillman醇、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦、双酰亚胺钙、三乙胺，甲醛水溶液依次加入到反应溶剂中，在惰性气体氛围和60℃条件下搅拌反应12～20h，得到反应液，其中，所述morita-baylis-hillman醇、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦、双酰亚胺钙、三乙胺，甲醛水溶液和反应溶剂的摩尔体积比为0.2～5mmol：0.24～0.6mmol：0.03～0.075mmol：0.06～0.15mmol：0.4～1mmol：2～10ml。
8.(2)除去所述反应液的反应溶剂，再通过薄层层析法纯化，展开剂体系为石油醚/乙酸乙酯＝10/1，得到1，4-二烯烃类化合物。
9.优选地，在步骤(1)中，所述烯丙醇包括肉桂醇类烯丙醇、二级烯丙醇、morita-baylis-hillman醇类烯丙醇。
10.优选地，在步骤(1)中，所述惰性气体为氮气；所述催化反应的温度为60℃。
11.优选地，所述morita-baylis-hillman醇类烯丙醇选自2-羟基(苯基)甲基丙烯酸甲酯、2-羟基(4-氟苯)甲基丙烯酸甲酯、2-羟基(4-三氟甲基苯)甲基丙烯酸甲酯、2-羟基(4-硝基苯)甲基丙烯酸甲酯、2-羟基(4-氧羰基苯)甲基丙烯酸甲酯、2-羟基(4-甲氧基苯)甲基丙烯酸甲酯、2-羟基(4-叔丁基苯)甲基丙烯酸甲酯、2-羟基(3-氟苯)甲基丙烯酸甲酯、
2-羟基(2-氯苯)甲基丙烯酸甲酯、2-羟基(3,5-二甲基苯)甲基丙烯酸甲酯、2-羟基(萘-1-基)甲基丙烯酸甲酯任意一种。
12.优选地，在步骤(1)中，所述碱选自碳酸铯、三乙胺、三乙烯二胺、叔丁醇钾、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯、氟化铯、4-二甲氨基吡啶、n,n-二异丙基乙胺的任意一种。
[0013]
优选地，所述碱为三乙胺。
[0014]
优选地，在步骤(1)中，所述反应溶剂选自异丙醇，四氢呋喃，乙二醇二甲醚，甲苯，乙醇，n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基乙酰胺甲醇，乙腈，碳酸二甲酯，碳酸二乙酯中的任意一种。
[0015]
优选地，所述反应溶剂为异丙醇。
[0016]
本发明进一步公开了由上述制备方法得到的1，4-二烯烃类化合物。
[0017]
相比于现有技术的缺点和不足，本发明具有以下有益效果：
[0018]
(1)本发明制备方法中所用的原料一部分是价格低廉的市售烯丙醇类原料，适用的底物范围广泛，如烯丙醇上可以是各种取代苯基、烷基，并且该反应适用于不同类型烯丙醇、二级烯丙醇，具有制备成本低的特点；此外，本发明制备方法步骤简单，具有操作方便的特点，并且所得副产物只有水，还具有原子经济性高、绿环保的特点；而且催化剂使用的是价格便宜、低毒的碱土金属，对精细化学和工业生产具有潜在的应用价值。
[0019]
(2)本发明1，4-二烯类化合物是在生物和药物活性分子中广泛存在的重要骨架，具有潜在的药物活性和生物活性。
附图说明
[0020]
附图1是本发明实施例1中5-乙基1-甲基(e)-2-亚苄基-4-亚甲基戊二酸酯的核磁共振氢谱图。
[0021]
附图2是本发明实施例1中5-乙基1-甲基(e)-2-亚苄基-4-亚甲基戊二酸酯的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
[0022]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0023]
实施例1
[0024]
(1)在10ml史莱克管中，在氮气环境下，将0.2mmol 2-(羟基(苯基)甲基)丙烯酸甲酯、0.24mmol乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦、0.03mmol双酰亚胺钙、0.06mmol三乙胺，0.4mmol甲醛溶液溶解在2ml异丙醇中，在惰性气体氛围和60℃条件下搅拌反应12h，反应方程式为：
[0025][0026]
(2)tlc监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开
剂为石油醚/乙酸乙酯＝10/1体系，产物为淡黄液体3，收率53％。
[0027]
实施例2
[0028]
(1)在10ml史莱克管中，在氮气环境下，将0.2mmol 2-(羟基(4-甲氧基苯基)甲基)丙烯酸甲酯、0.24mmol乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦、0.03mmol双酰亚胺钙、0.06mmol三乙胺，0.4mmol甲醛溶液溶解在2ml异丙醇中，在惰性气体氛围和60℃条件下搅拌反应12h，反应方程式为：
[0029][0030]
(2)tlc监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝10/1体系，产物为淡黄液体5，收率46％。
[0031]
实施例3
[0032]
(1)在10ml史莱克管中，在氮气环境下，将0.2mmol 2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)丙烯酸甲酯、0.24mmol乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦、0.03mmol双酰亚胺钙、0.06mmol三乙胺，0.4mmol甲醛溶液溶解在2ml异丙醇中，在惰性气体氛围和60℃条件下搅拌反应12h，反应方程式为：
[0033][0034]
(2)tlc监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝10/1体系，产物为黄液体7，收率50％。
[0035]
实施例4
[0036]
(1)在10ml史莱克管中，在氮气环境下，将0.2mmol 2-(羟基(苯基)甲基)丙烯腈、0.24mmol乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦、0.03mmol双酰亚胺钙、0.06mmol三乙胺，0.4mmol甲醛溶液溶解在2ml异丙醇中，在惰性气体氛围和60℃条件下搅拌反应12h，反应方程式为：
[0037][0038]
(2)tlc监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝10/1体系，产物为黄液体9，收率30％。
[0039]
实施例5
[0040]
(1)在10ml史莱克管中，在氮气环境下，将0.2mmol 2-(羟基(4-甲氧基苯基)甲基)丙烯酸甲酯、0.24mmo l2-(三苯基-磷酰亚胺)乙酸苄酯、0.03mmol双酰亚胺钙、0.06mmol三乙胺，0.4mmol甲醛溶液溶解在2ml异丙醇中，在惰性气体氛围和60℃条件下搅拌反应12h，反应方程式为：
[0041][0042]
(2)tlc监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝10/1体系，产物为黄液体11，收率40％。
[0043]
实施例6
[0044]
(1)在10ml史莱克管中，在氮气环境下，将0.2mmol 2-(羟基(4-甲氧基苯基)甲基)丙烯酸甲酯、0.24mmol 2-(三苯基-磷酰亚胺)乙酸丙酯、0.03mmol双酰亚胺钙、0.06mmol三乙胺，0.4mmol甲醛溶液溶解在2ml异丙醇中，在惰性气体氛围和60℃条件下搅拌反应12h，反应方程式为：
[0045][0046]
(2)tlc监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝10/1体系，产物为黄液体13，收率43％。
[0047]
实施例7
[0048]
(1)在10ml史莱克管中，在氮气环境下，将0.2mmol 2-(羟基(4-甲氧基苯基)甲基)丙烯酸甲酯、0.24mmol1-苯基-2-(三苯基-膦亚甲基)乙烷-1-酮、0.03mmol双酰亚胺钙、0.06mmol三乙胺，0.4mmol甲醛溶液溶解在2ml异丙醇中，在惰性气体氛围和60℃条件下搅拌反应12h，反应方程式为：
[0049][0050]
(2)tlc监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯(10/1)体系，产物为黄液体15，收率32％。
[0051]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：

1.一种1，4-二烯烃类化合物，其特征在于，该化合物的化学结构式如下式(ⅰ)所示：式(ⅰ)中，r1选自氢基、甲基、甲氧基、氰基、硝基、叔丁基、氮氮二甲基、三氟甲基、氟基、氯基、溴基、二茂铁基、三甲基硅烷乙炔基、稠合芳基、杂芳基、环烷基、直链烷基中的任一种；r2选自氢基、甲基、乙基丙基，苄基，氰基中的任一种。2.一种1，4二烯烃类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)将morita-baylis-hillman醇、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦、双酰亚胺钙、三乙胺，甲醛水溶液依次加入到反应溶剂中，在惰性气体氛围和60℃条件下搅拌反应12～20h，得到反应液，(2)除去所述反应液的反应溶剂，再通过薄层层析法/柱层析法纯化，展开剂体系为石油醚/乙酸乙酯＝10/1，得到1，4-二烯烃类化合物。其中，所述morita-baylis-hillman醇、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦、双酰亚胺钙、三乙胺，甲醛水溶液和反应溶剂的摩尔体积比为0.2～5mmol：0.24～0.6mmol：0.03～0.075mmol：0.06～0.15mmol：0.4～1mmol：2～10ml。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述惰性气体为氩气；所述催化反应的温度为60℃。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述烯丙醇包括morita-baylis-hillman醇类、肉桂醇类烯丙醇、二级烯丙醇。5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述碱选自碳酸铯、三乙胺、三乙烯二胺、叔丁醇钾、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯、氟化铯、4-二甲氨基吡啶、n,n-二异丙基乙胺的任意一种。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述碱为三乙胺。7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述反应溶剂选自异丙醇，四氢呋喃，乙二醇二甲醚，甲苯，乙醇，n,n-二甲基乙酰胺的任意一种。8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为异丙醇。9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述除去溶剂为真空旋转蒸发器除去反应溶剂，所述纯化为通过薄层层析法/柱层析法纯化，展开剂体系为石油醚/乙酸乙酯＝10/1。10.权利要求1～9任一项所述制备方法得到的1，4-二烯烃化合物。

技术总结

本发明公开了一种1，4二烯烃类药物分子骨架构筑方法。在惰性气体氛围下，本发明将0.2～5mmolMorita-Baylis-Hillman醇、0.24～0.6mmol乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦、0.03～0.075mmol钙催化剂、0.06～0.15mmol三乙胺，0.4～1mmol甲醛水溶液依次加入到反应溶剂中，在惰性气体氛围和60℃条件下搅拌反应12～20h，得到反应液；除去反应液的反应溶剂，再通过薄层层析法/柱层析法纯化，得到1，4二烯烃类化合物。本发明制备方法具有制备成本低、步骤简单、操作方便、绿环保等特点，所得化合物可利用其烯基部分从而作为有机合成砌块进行各种衍生化。此外，1，4二烯烃基序还是在天然产物、生物和药物分子中广泛存在的重要骨架，具有潜在的生物活性和药物活性。有潜在的生物活性和药物活性。有潜在的生物活性和药物活性。