一种氯唑沙宗的制备方法与流程

1.本发明属于氯唑沙宗制备领域，具体地说是一种氯唑沙宗的制备方法。

背景技术：

2.氯唑沙宗是一种肌肉松弛剂，原研厂家为美国mcneil公司。化学名称为4-氯-2(3氢)-苯并恶唑酮，商品名为鲁南贝特。用于各种急慢性软组织(肌肉、韧带)扭伤、挫伤、运动后肌肉酸痛、中枢神经病变引起的肌肉痉挛及慢性筋膜炎，其结构式如下；
[0003][0004]
目前中国专利cn1560040a和cn106167471a公开报道过的氯唑沙宗的合成方法，在最后的环合反应均使用浓盐酸作为溶剂进行反应，反应过程如下：
[0005][0006]
使用浓盐酸做溶剂对设备要求较高，容易腐蚀设备，废水处理量大，现场操作环境恶劣，不符合目前日趋严格的环保要求。
[0007]
国内有文献报道使用醋酸丁酯做溶剂进行最后的环合反应得到氯唑沙宗，该报道未提到收率情况，仅是在实验室进行的科学研究，反应过程如下；
[0008][0009]
该方法将浓盐酸调整为醋酸丁酯，优点在于对设备的腐蚀性降低，利于操作，环境比较友好，但反应产生的副产物nh3无法移除，导致反应至一定程度后无法继续进行，从而收率偏低，如果进行工业化生产会造成成本较高，不利于工业化放大，本发明经过大量实验摸索，在以醋酸丁酯为溶剂的基础上加入酸性催化剂提升了反应收率和产品纯度，可实现工业化生产。

技术实现要素：

[0010]
本发明提供一种氯唑沙宗的制备方法，用以解决现有技术中的缺陷。
[0011]
本发明通过以下技术方案予以实现：
[0012]
一种氯唑沙宗的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
[0013]
步骤一：将2-氨基-4-氯苯酚加入到醋酸丁酯中，加入酸性催化剂和尿素后加热回
流，反应完降温析晶，抽滤干燥得到4-氯-2(3氢)-苯并恶唑酮即氯唑沙宗粗品；
[0014]
步骤二：步骤一所述氯唑沙宗粗品加入到甲醇中，重结晶得到氯唑沙宗精品。
[0015]
如上所述的一种氯唑沙宗的制备方法，所述的步骤一中2-氨基-4-氯苯酚与醋酸丁酯的质量比为1:7-1:10。
[0016]
如上所述的一种氯唑沙宗的制备方法，所述的步骤一中的酸性催化剂为醋酸、硫酸、甲酸、丙酸其中的任意一种。
[0017]
如上所述的一种氯唑沙宗的制备方法，所述的步骤一中的2-氨基-4-氯苯酚与酸性催化剂的质量比为1:0.3-1:1。
[0018]
如上所述的一种氯唑沙宗的制备方法，所述的步骤一中的加热回流时温度控制在95-115℃。
[0019]
如上所述的一种氯唑沙宗的制备方法，所述的步骤一中的加热回流反应时间为3-14h。
[0020]
如上所述的一种氯唑沙宗的制备方法，所述的步骤二中述氯唑沙宗粗品与甲醇的质量体积比为1:5-1:8。
[0021]
本发明的优点是：本发明使用酸作为缚碱剂，以醋酸丁酯做溶剂得到高纯度4-氯-2(3氢)-苯并恶唑酮，该方法后处理简单，收率高工艺可控，可操作性强。可实现大规模工业化生产。解决了氯唑沙宗用大量盐酸做溶剂易腐蚀设备的难题和不加缚碱剂在醋酸丁酯中反应不完全的问题。
附图说明
[0022]
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0023]
图1是本发明的反应流程图。
[0024]
图2是本发明实施例1的纯度检测图谱；
[0025]
图3是本发明实施例2的纯度检测图谱；
[0026]
图4是本发明实施例3的纯度检测图谱；
[0027]
图5是本发明实施例4的纯度检测图谱。
具体实施方式
[0028]
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0029]
实施例1
[0030]
将装有机械搅拌250ml洁净三口瓶中加入醋酸丁酯100g和2-氨基-4-氯苯酚10g，搅拌加热使固体全部溶解。然后加入醋酸5g，尿素15g，继续升温至回流，反应10小时后，有大量固体析出。自然降至室温，保温2h。过滤干燥得11g粗产品。收率93.1％。将11g粗产物加
入到88g甲醇中，加热至回流，加入活性炭脱，脱后回流30分钟；冷却至室温再降温至0-5℃保温析精2h。过滤，滤饼干燥，得到氯唑沙宗纯品10.1g收率91.8％；液相纯度99.93％(见附图2)，两步反应摩尔收率为85.5％。
[0031]
实施例2：
[0032]
将装有机械搅拌500ml洁净三口瓶中加入醋酸丁酯250g和2-氨基-4-氯苯酚31g，搅拌加热使固体全部溶解。然后加入浓硫酸18g，继续升温至回流，反应14小时后，大量固体析出。自然将至室温，再降温至0-5℃保温析精2h，过滤干燥得34.7g粗产物，收率94.8％。将34g粗产物加入到400g甲醇中，加热回流30分钟使固体溶解；加入活性炭热脱，冷却至室温再降温至0-10℃保温析精3h。过滤，滤饼干燥，得到氯唑沙宗纯品31.1g收率91.5％；液相纯度99.98％(见附图3)，两步反应摩尔收率为85.0％。
[0033]
实施例3
[0034]
将装有机械搅拌250ml洁净三口瓶中加入醋酸丁酯120g和2-氨基-4-氯苯酚17g，搅拌加热使固体全部溶解。然后加入浓硫酸7.8g，尿素12g，继续升温至回流，反应10小时后，有大量固体析出。自然降至室温，保温4h。过滤干燥得18.8g粗产品。收率93.6％，18g粗产物加入到145g甲醇中，加热至回流，加入活性炭脱，脱后回流30分钟；冷却至室温再降温至0-5℃保温析精3h。过滤，滤饼干燥，得到氯唑沙宗纯品16.6g，收率92.2％；液相纯度99.90％(见附图4)，两步反应摩尔收率为86.3％。
[0035]
实施例4
[0036]
将装有机械搅拌250ml洁净三口瓶中加入醋酸丁酯120g和2-氨基-4-氯苯酚17g，搅拌加热使固体全部溶解。然后加入盐酸7.0g，尿素12g，继续升温至回流，反应10小时后，有大量固体析出。自然降至室温，保温4h。过滤干燥得13.1g粗产品。收率65.0％，,13g粗产物加入到105g甲醇中，加热至回流，加入活性炭脱，脱后回流30分钟；冷却至室温再降温至0-5℃保温析精3h。过滤，滤饼干燥，得到氯唑沙宗纯品12.0g收率92.3％；液相纯度99.91％(见附图5)，两步反应摩尔收率为60.0％。
[0037]
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

技术特征：

1.一种氯唑沙宗的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一：将2-氨基-4-氯苯酚加入到醋酸丁酯中，加入酸性催化剂和尿素后加热回流，反应完降温析晶，抽滤干燥得到4-氯-2(3氢)-苯并恶唑酮即氯唑沙宗粗品；步骤二：步骤一所述氯唑沙宗粗品加入到甲醇中，重结晶得到氯唑沙宗精品。2.根据权利要求1所述的制备氯唑沙宗的方法，其特征在于，所述的步骤一中2-氨基-4-氯苯酚与醋酸丁酯的质量比为1:7-1:10。3.根据权利要求1所述的制备氯唑沙宗的方法，其特征在于，所述的步骤一中的酸性催化剂为醋酸、浓硫酸、甲酸、丙酸其中的任意一种。4.根据权利要求1所述的制备氯唑沙宗的方法，其特征在于，所述的步骤一中的2-氨基-4-氯苯酚与酸性催化剂的质量比为1:0.3-1:1。5.根据权利要求1所述的氯唑沙宗的制备方法，其特征在于，所述的步骤一中的加热回流时温度控制在95℃-115℃。6.根据权利要求1所述的氯唑沙宗的制备方法，其特征在于，所述的步骤一中的加热回流反应时间为3-14h。7.根据权利要求1所述的一种氯唑沙宗的制备方法，其特征在于，所述的步骤二中述氯唑沙宗粗品与甲醇的质量比为1:5-1:8。

技术总结

一种氯唑沙宗的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：步骤一：将2-氨基-4-氯苯酚加入到醋酸丁酯中，加入酸性催化剂和尿素后加热回流，反应完降温析晶，抽滤干燥得到4-氯-2(3氢)-苯并恶唑酮即氯唑沙宗粗品；步骤二：步骤一所述氯唑沙宗粗品加入到甲醇中，重结晶得到氯唑沙宗精品。本发明使用酸作为缚碱剂，以醋酸丁酯做溶剂得到高纯度4-氯-2(3氢)-苯并恶唑酮，该方法后处理简单，收率高工艺可控，可操作性强。可实现大规模工业化生产。解决了氯唑沙宗用大量盐酸做溶剂易腐蚀设备的难题和不加缚碱剂在醋酸丁酯中反应不完全的问题。加缚碱剂在醋酸丁酯中反应不完全的问题。加缚碱剂在醋酸丁酯中反应不完全的问题。