[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101503434A
[43]公开日2009年8月12日
[21]申请号200810153969.7[22]申请日2008.12.11
[21]申请号200810153969.7
[71]申请人江苏天士力帝益药业有限公司
地址300410天津市北辰区普济河东道2号天士
力现代中药城
[72]发明人黄春森 杨国军 朱占元 [51]Int.CI.C07H 7/033 (2006.01)C07D 493/04 (2006.01)A61P 1/16 (2006.01)
权利要求书 1 页 说明书 5 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明公开了一种葡醛内酯的合成方法，其包
括以下步骤：(1)在碱性条件下加入甲基葡萄糖苷、
金属卤化物、氮氧自由基化合物，搅拌溶解，加入
氧化剂溶液，反应0.5～8小时，得氧化液；(2)所 得氧化液在酸性条件、50～100℃下，水解反应2～
10小时，得水解液；(3)水解液中加入冰醋酸或醋
酸酐，40～60℃下反应6～16小时；(4)步骤(3)所
得反应液浓缩至35～45Be，然后冷却至－5～5℃，
过滤，干燥。本发明的合成方法选择性好、副产物
少，反应过程易于监测，操作简化、成本低，收率
高，所得产品质量好，生产过程污染小，环境友好。
200810153969.7权 利 要 求 书第1/1页
1.一种葡醛内酯的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)在碱性条件下加入甲基葡萄糖苷、金属卤化物、氮氧自由基化合物，搅拌溶解，加入氧化剂溶液，反应0.5～8小时，得氧化液；
(2)所得氧化液在酸性条件、50～100℃下，水解反应2～10小时，得水解液；
(3)水解液中加入冰醋酸或，40～60℃下反应6～16小时；
(4)步骤(3)所得反应液浓缩至35～45B e，然后冷却至-5～5℃，过滤，干燥。 2.权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)所述的碱性条件pH为8～11；所述的金属卤化物为碱金属溴化物；所述的氮氧自由基化合物选自氮氧自由基、吡咯烷氮氧自由基、噁唑烷氮氧自由基；所属的氧化剂为次氯酸盐或过氧化物；反应温度为0～45℃。 3.权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的碱性条件采用的碱为氢氧化钠或碳酸氢钠；所述的碱金属溴化物为溴化钠；所述的氮氧自由基化合物选自NHPI、NDHPI、NAPI、THICA、TEMPO和4-OH-TEMPO；反应温度为5～40℃。
4.权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的氮氧自由基化合物TEMPO或4-OH-TEMPO。
5.权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)还包括反应完成后加入还原剂的步骤。
6.权利要求5所述的合成方法，其特征在于所述的还原剂为硫代硫酸钠。
7.权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)所述的酸性条件pH为0～4；水解反应温度为70～95℃；反应时间为3～8小时。
8.权利要求7所述的合成方法，其特征在于所述的pH为1～2。
9.权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)还包括在开始反应前将步骤(2)所得的水解液浓缩至其体积的25～35％的步骤。
10.权利要求9所述的合成方法，其特征在于水解液浓缩至其体积的30％。
11.权利要求9所述的合成方法，其特征在于还包括在浓缩前，将水解液通过强酸性离子交换树脂的步骤。
12.权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(4)将反应液浓缩至38～42Be，冷却至0℃。
200810153969.7说 明 书第1/5页
一种葡醛内酯的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及葡醛内酯的合成方法。
背景技术
葡醛内酯又名肝泰乐、葡萄糖醛酸内酯，在保肝、护肝方面疗效确切，毒副作用轻微。其保肝的机制为：当肝细胞损伤时，肝的解毒功能下降，葡醛内酯进入机体内在酶的作用下，变为葡萄糖醛酸，可与含有羟基或羧基的毒物结合，形成无毒或低毒的葡萄糖醛酸结合物，从尿液中排出。此外，本品可
降低肝淀粉酶的活性，阻止糖原分解，使肝糖原含量增加，降低脂肪在肝中的蓄积；而且，葡醛内酯也是构成人体结缔组织及胶原(特别是软骨、骨膜、神经鞘、关节囊、肌腱、关节液)的重要成分。国内一直作为增强肝脏解毒功能的保肝药物，在国外广泛用作功能性饮料和食品、、化妆品等的添加剂。目前，葡醛内酯越来越多应用到动物饲料添加剂等方面(叶雪平，肝泰乐在水产养殖中的应用，《科学养鱼》，2006(9)：58-59)。
现行的葡萄糖醛酸内酯工业生产工艺成熟，是以淀粉为原料的硝酸氧化法，淀粉经硝酸氧化、加压高温水解、在酸性条件下内酯化。该工艺氧化选择性差、氧化程度无法有效控制；副产物多，导致主产物分离困难，产品收率低，一般在12％以下，造成极大的资源浪费；浓缩结晶等操作能耗高，氧化产生的氮氧化物及结晶母液等导致环境污染严重，因此有必要探索新的合成路线。
以葡萄糖及其衍生物为原料的催化氧化工艺是目前合成葡萄糖醛酸内酯最有工业应用价值的研究方向，氧化选择性好，不仅收率高，而且副产物少，对环境造成的污染小，符合环保的要求(葡醛内酯的研究与开发，袁华等，化学与生物工程，2006，23(2)：53-59；Besemer A C，e t a l.M e t h o d f o r o x i d i s i n g c a r b o h y d r a t e s[P].W O 9507303，1995)。发明内容
本发明提供了一种葡醛内酯合成方法。
本发明提供的葡醛内酯合成方法基本通过以下步骤实现：
(1)以甲基葡萄糖苷为原料，进行选择性催化氧化，得氧化液；
(2)氧化液水解，得水解液；
(3)内酯化；
(4)精制。
本发明提供的葡醛内酯合成的反应式如下：
其中，所述步骤(1)中所述的催化氧化在碱性条件下、在金属卤化物存在下进行。 碱性条件优选反应溶液p H为8-11，碱可以是无机碱或有机碱；优选无机碱；进一步优选自金属的氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁，或碳酸盐如碳酸钠、碳酸镁、碳酸钙，或碳酸氢盐如碳酸氢钾、碳酸氢钙、碳酸氢镁；最优选为氢氧化钠或碳酸氢钠。更好的，在反应液中可以加入适量的与水不相混溶的有机溶剂，如二氯甲烷。 金属卤化物优选金属溴化物；进一步优选自碱金属溴化物，如溴化钠、溴化钾；最优选为溴化钠。
催化剂为氮氧自由基化合物，包括氮氧自由基、吡咯烷氮氧自由基、噁唑烷氮氧自由基；优选自N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)，或N，N’-Dihydroxypyromellitimide(NDHPI)，或N-Acetoxyphthalimide(NAPI)，或N、N、N-三羟基亚胺氰尿酸(THICA)，或2，2，6，6-四甲基-1-氧自由基(TEMPO)，或2，2，6，6-四甲基-4-羟基-1-氧自由基(4-OH-TEMPO)；进一步优选为TEMPO或4-OH-TEMPO；最优选为TEMPO。
氧化剂为次氯酸盐如次氯酸钠、次氯酸钾、次氯酸钙，或过氧化物如过氧化氢、过氧化钙、过氧乙酸；进一步优选为次氯酸钠或过氧化氢。
反应温度可以是-20～100℃，较佳的温度为0～45℃，最佳的温度为5～40℃。 反应可以在常压、加压或减压条件下进行，优选在常压下进行。
反应时间为0.5～8小时。为了更好的控制反应终点，可在利用适当的手段监测，如HPLC
法、T L C法。更好的可以在反应终点加入还原剂中止反应，还原剂优选硫代硫酸钠。 所述步骤(2)中，水解在酸性条件下进行，水解液p H优选为0～4，进一步优选1～2。氧化液调节p H前优选冷却到室温(25℃)。调节p H可以采用有机酸或稀的无机酸，如稀盐酸、稀硫酸、稀硝酸，或冰醋酸，优选稀盐酸；其中所述稀的无机酸是相对于市售高浓度算而言，为本领域技术人员的常识，可以结合本领域普通知识不经创造性劳动选取适用于调节pH的浓度，如10％盐酸、10％硫酸。水解反应温度为50～100℃，优选70～95℃。反应时间为2～10小时，优选为3～8小时。
所述步骤(3)中，内酯化试剂为冰醋酸或，优选冰醋酸。内酯化温度为40～60℃，反应时间为6～16小时。
更好的，在进行内酯化反应前，将步骤(2)所得的水解液浓缩至其体积的25～35％，优选为30％。进一步，在浓缩前，还包括将水解液通过强酸性离子交换树脂以去除金属离子的步骤。
所述步骤(4)中，包括将反应液浓缩、冷却、结晶、过滤、干燥步骤。所述浓缩，是将反应液浓缩至35～45Be，优选为38～42Be，所述Be为波美度。冷却的最后温度为-5～5℃，优选冷却至0℃。过滤方法可以是常规的压滤、减压抽滤、常压过滤，优选减压抽滤。干燥可以在减压或常压下加热或室温下干燥，优选在50～60℃真空干燥6～12小时。 本发明的有益效果在于：
采用选择性催化氧化，比采用强氧化剂硝酸氧化反应选择性高；氧化剂价廉易得，催化剂易于合成、用量少。
因原料较之前淀粉成分更单一且纯度高，反应过程易于监测。
由于副产品少，产品容易分离纯化。
产品收率大大提高：由原来的12％以下提高到40％以上。
原料成本没有增加，基本可以省去重结晶的步骤，生产成本大大降低。 产品质量好：产品中葡醛内酯含量由99％以下提高到99％以上(H P L C测定)。 由于避免了硝酸，从而减少了氮氧化物，减少了三废污染，符合绿化学发展趋势。
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