(10)申请公布号
(43)申请公布日 (21)申请号 201510272467.6
(22)申请日 2015.05.26
C07D 501/36(2006.01)
C07D 501/04(2006.01)
(71)申请人齐鲁安替制药有限公司
地址250105 山东省济南市历城区董家镇
849号
(72)发明人高阳 王欣 汤沸 侯传山
王勇进 李凤侠 单红宾 董付敏
范美菊
(74)专利代理机构济南金迪知识产权代理有限
公司 37219
代理人朱家富
(54)发明名称
(57)摘要
本发明涉及一种头孢唑林酸的合成方法，该
唑乙酸合成的中间体无需结晶、洗涤和干燥，溶液
状态下与甲基巯基四氮唑在碱催化下合成头孢唑
林酸。本发明为一锅法工艺，工艺简单，溶媒使用
量少，环境污染小，产品收率高，成本低，适合工业
化生产。(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书6页
(10)申请公布号CN 104910188 A (43)申请公布日2015.09.16
C N 104910188
A
1.一种头孢唑林酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以二氯甲烷为溶剂，在有机碱存在的条件下溶解7-氨基头孢烷酸，二氯甲烷与7-氨基头孢烷酸的重量比为(2～100)：1，有机碱与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为(0.8～2)：1，制得7-氨基头孢烷酸溶解液；
(2)以二氯甲烷为溶剂，将四氮唑乙酸与三乙胺形成的铵盐，与氯化试剂反应合成酸酐或酰氯；二氯甲烷与步骤(1)中的7-氨基头孢烷酸的重量比为(2～100)：1，四氮唑乙酸与步骤(1)中的7-氨基头孢烷酸的摩尔比为(1～2)：1，三乙胺与四氮唑乙酸的摩尔比为(1～2)：1，氯化试剂与四氮唑乙酸的摩尔比为(1～2)：1；
所述的氯化试剂选自特戊酰氯、三氯氧磷、氯化亚砜或草酰氯之一；
(3)将步骤(1)制得的7-氨基头孢烷酸溶解液与步骤(2)制备的酸酐或酰氯在-60～10℃的条件下进行酰化反应30min～120min，然后加入水进行萃取，水与步骤(1)中7-氨基头孢烷酸的重量比为(2～100)：1，制得萃取液；
(4)向步骤(3)制得的萃取液中加入甲基巯基四氮唑和碱，在50～90℃的条件下进行反应，所述甲基巯基四氮唑与步骤(1)中的7-氨基头孢烷酸的摩尔比为(0.8～2)：1，碱与步骤(1)中的7-氨基头孢烷酸的摩尔比为(0.2～2)：1，经酸化结晶，制得头孢唑林酸。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中的有机碱选自四甲基胍、三乙胺或二乙胺。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中的溶解温度为-40～10℃；进一步优选的，所述步骤(1)中的溶解温度为-20～-10℃。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中二氯甲烷与7-氨基头孢烷酸的重量比为(4～10)：1；
优选的，所述步骤(1)中有机碱与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为(1～1.4)：1。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中合成反应的温度为-50～-10℃，反应时间为30min～120min。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中二氯甲烷与7-氨基头孢烷酸的重量比为(4～10)：1；四氮唑乙酸与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为(1～1.4)：1；三乙胺与四氮唑乙酸的摩尔比为(1
～1.4)：1；氯化试剂与四氮唑乙酸的摩尔比为(1～1.4)：1。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中酰化反应温度为-40～-10℃；水与7-氨基头孢烷酸的重量比为(4～10)：1。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中反应温度为65～80℃；甲基巯基四氮唑与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为(1～1.4)：1；碱与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为(0.5～1.2)：1。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、二乙胺或氢氧化钠。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中的结晶，条件如下：将反应得到的料液缓慢加入盐酸调pH至1.0～2.0进行酸化，析晶，制得头孢唑林酸。
一种头孢唑林酸的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种头孢唑林酸的合成方法，属于化学药物合成技术领域。
技术背景
[0002] 头孢唑林(cefazolin)又称头孢菌素V或先锋霉素V号，是由日本藤泽药厂开发的第一代半合成头孢类抗生素。日本于1971年投产，我国国内于70年代后期试制成功，1985年正式生产。
[0003] 目前头孢唑林酸的主要合成方法有：
[0004] 一、以7-氨基头孢烷酸为原料先与噻二唑合成中间体并将中间体结晶后再与四氮唑乙酸合成头孢唑啉酸；如中国专利文献CN102617607A(申请号201210093006.9)公开了一种制备头孢唑林化合物的方法，该方法需要在溶剂中7-氨基头孢烷酸与噻二唑合成头孢唑林酸中间体，并且结晶，导致工艺步骤长，使用溶媒多，产品收率低。
[0005] 二、以GCLE为原料，接上噻二唑后，用酶法除去GCLE的7位保护基，除去羧酸保护基，再与四氮唑乙酸反应；如中国专利文献CN1178220A(申请号96117398.X)公开了制备头孢唑林的方法，该方法步骤长，需要脱去两个保护基使用溶媒多，产品转化率低。
发明内容
[0006] 本发明针对现有技术的不足，提供一种头孢唑林酸的合成方法。该方法通过7-氨基头孢烷酸先与四氮唑乙酸的酸酐或酰氯进行酰化反应，再与甲基巯基噻二唑在水环境中合成。该方法为一锅法工艺，不需要将7-氨基头孢烷酸先与四氮唑乙酸的酸酐或酰氯进行酰化反应得到的中间体进行结晶、洗
涤和干燥，其工艺简单，环境污染小，使用溶剂少，产品收率高，适合工业化生产。并且酰化反应后产物与甲基巯基噻二唑在水中合成，不使用溶剂，产品转化率高。
[0007] 术语说明：
[0008] 7-氨基头孢烷酸，化学命名为：3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，化学结构式如下：
[0009]
[0010] 头孢唑林酸，化学命名为(6R，7R)-3-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]
辛-2-烯-2-甲酸，化学结构式如下：
[0011]
[0012] 四氮唑乙酸，化学命名为1H-四氮唑-1-乙酸，化学结构式如下：
[0013]
[0014] 甲基巯基噻二唑，化学命名为2-甲基-5-巯基-1，3，4噻二唑，化学结构式如下：[0015]
[0016] 本发明的技术方案如下：
[0017] 一种头孢唑林酸的合成方法，包括如下步骤：
[0018] (1)以二氯甲烷为溶剂，在有机碱存在的条件下溶解7-氨基头孢烷酸，二氯甲烷与7-氨基头孢烷酸的重量比为(2～100)：1，有机碱与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为(0.8～2)：1，制得7-氨基头孢烷酸溶解液；
[0019] (2)以二氯甲烷为溶剂，将四氮唑乙酸与三乙胺形成的铵盐，与氯化试剂反应合成酸酐或酰氯；二氯甲烷与步骤(1)中的7-氨基头孢烷酸的重量比为(2～100)：1，四氮唑乙酸与步骤(1)中的7-氨基头孢烷酸的摩尔比为(1～2)：1，三乙胺与四氮唑乙酸的摩尔比为(1～2)：1，氯化试剂与四氮唑乙酸的摩尔比为(1～2)：1；
[0020] 所述的氯化试剂选自特戊酰氯、三氯氧磷、氯化亚砜或草酰氯之一；
[0021] (3)将步骤(1)制得的7-氨基头孢烷酸溶解液与步骤(2)制备的酸酐或酰氯在-60～10℃的条件下进行酰化反应30min～120min，然后加入水进行萃取，水与步骤(1)
中7-氨基头孢烷酸的重量比为(2～100)：1，制得萃取液；
[0022] (4)向步骤(3)制得的萃取液中加入甲基巯基四氮唑和碱，在50～90℃的条件下进行反应，所述甲基巯基四氮唑与步骤(1)中的7-氨基头孢烷酸的摩尔比为(0.8～2)：1，碱与步骤(1)中的7-氨基头孢烷酸的摩尔比为(0.2～2)：1，经酸化结晶，制得头孢唑林酸。
[0023] 根据本发明优选的，所述步骤(1)中的有机碱选自四甲基胍、三乙胺或二乙胺。[0024] 根据本发明优选的，所述步骤(1)中的溶解温度为-40～10℃；进一步优选的，所述步骤(1)中的溶解温度为-20～-10℃。
[0025] 根据本发明优选的，所述步骤(1)中二氯甲烷与7-氨基头孢烷酸的重量比为(4～10)：1。
[0026] 根据本发明优选的，所述步骤(1)中有机碱与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为(1～1.4)：1。
[0027] 根据本发明优选的，所述步骤(2)中合成反应的温度为-50～-10℃，反应时间为30min～120min。
[0028] 根据本发明优选的，所述步骤(2)中二氯甲烷与7-氨基头孢烷酸的重量比为(4～10)：1；四氮唑乙酸与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为(1～1.4)：1；三乙胺与四氮唑乙酸的摩尔比为(1～1.4)：1；氯化试剂与四氮唑乙酸的摩尔比为(1～1.4)：1。
[0029] 根据本发明优选的，所述步骤(3)中酰化反应温度为-40～-10℃；水与7-氨基头孢烷酸的重量比
为(4～10)：1。
[0030] 根据本发明优选的，所述步骤(4)中反应温度为65～80℃；甲基巯基四氮唑与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为(1～1.4)：1；碱与7-氨基头孢烷酸的摩尔比为(0.5～1.2)：1。
[0031] 根据本发明优选的，所述步骤(4)中的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、二乙胺或氢氧化钠。
[0032] 根据本发明优选的，所述步骤(4)中的结晶，条件如下：将反应得到的料液缓慢加入盐酸调pH至1.0～2.0进行酸化，析晶，制得头孢唑林酸。
[0033] 本发明所述方法的合成工艺路线如下：
[0034]
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