技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及到一种枸橼酸托法替布的制备方法。
背景技术
枸橼酸托法替布(Tofacitinib citrate)，化学名称为3-(3R,4R)-4-甲基-3-(甲 基 (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-1-基)氨基)-1-基)-3-氧化枸橼酸盐(1：1)，分子式： C 16H 20N 6O·C 6H 8O 7，分子量：504.5，CAS：540737-29-9。性状为白至类白结晶性粉末，易溶 于二甲基亚砜，略溶于0.1mol/L盐酸，微溶于水和甲醇，在乙腈中几乎不溶。
与当前多数其他RA药物主要作用于细胞外靶点不同的是，枸橼酸托法替布以 细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部位。托法替布对JAK3的抑制强 度是对JAK1及JAK2的5～100倍。托法替布是开发用于类风湿性关节炎的首创药物，FDA 于2012年11月6日批准了JAK抑制剂枸橼酸托法替布用于成人活动期及对甲氨蝶呤 (methot
rexate,MTX)反应不佳的中至重度类风湿关节炎患者。FDA表示，中至重度的类风湿 关节炎病人，无法从常规口服药物甲氨喋呤中获益或无法耐受时，可使用辉瑞的 新药枸橼酸托法替布(商品名：XELJANE)。枸橼酸托法替布可单用，也可与甲氨喋呤及其他 特定的标准药物合用。此外，该药还适用于银屑病、胰腺病、白血病、骨髓增生异常综合 征、强直性脊柱炎、移植排斥等的。
类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种自身免疫性疾病，人体免疫系 统错误地攻击健康组织，从而引起关节及周围组织炎症，导致疼痛、肿胀、僵硬和关节功能 丧失。通常在细菌和病毒由体外入侵，攻击关节膜免疫系统时发生。该病多侵犯手、腕、足等 小关节，呈慢性过程，发作与缓解交替。
类风湿关节炎任何年龄均可发病，多发于20～50岁青壮年居多，且存在明显的性 别差异，女性发病率为男性的2～3倍，且女性发病随年龄的增加而增多，发病高峰为45岁左 右。我国发病率在0.32％～0.36％，全球发病率为0.5％～1.0％。按此发病率推算，我国患 类风湿关节炎的人数已超过450万。类风湿关节炎的危害很大，如不及时，75％的类风 湿关节炎患者在发病两年内即可出现骨破坏，高达80％的患者在患病20年后出现残疾；有 工
作能力的患者中，有1/3的患者在发病之后2年内丧失劳动能力。相关调研数据显示，目前 国内只有约44％的类风湿关节炎患者得到规范，近60％的患者没有得到很好的， 或者完全没有接受过DMARDs抗风湿病药物，最后导致身体残废。
托法替布是FDA批准用于类风湿关节炎的首个JAK抑制剂，也是10 年来被批 准用于类风湿关节炎的第一个口服改善病情抗风湿药，更是唯一一款被纳入《美国风 湿病学会2015年类风湿关节炎指南》的JAK抑制剂。与其他传统抗风湿药相比具有绝对 优势：口服，疗效好，用药费用少，首创药物(新选择)，它不仅仅是缓解症状，而且还能减缓 或停止疾病的损害进展。其临床效果也与生物类DMARDs药物如阿达木单抗等媲美。
但是目前制备枸橼酸托法替布主要采用N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基-3- 基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料，与氰乙酸或其酯类化合物在碱性催化条件下一步 反应制备托法替布，文献报道该制备方法的收率均低于60％，且反应时间长，形成副产物较 多，需要柱层析纯化，不利于工业化生产；更需引起注意的是，使用N-甲基-N-[(3R,4R)-4- 甲基-3-基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺与氰乙酸酯类化合物一步反应制备托法替布 的合成路线已得到国际和国内专利保护，妨碍了今后枸橼酸托法替布的国内工业化生产。 并且纯度为95％的
N-甲基 -N-[(3R,4R)-4-甲基-3-基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺在 市场上的售价高达3900 元/g，价格昂贵，难以满足工业化大规模生产的要求。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种枸橼酸托法替布的制备方法，包括以下步骤： a.将N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸 盐加入二甲基亚砜和纯化水的混合溶剂中，在碱金属氢氧化物存在的条件下反应，得到N- 甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
b.N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺与氰基 乙酰化试剂在催化剂的催化下，在溶剂中进行反应，反应结束后加入弱碱性无机盐溶液搅 拌8～12h，使其析出，过滤干燥得到托法替布粗品；所述的催化剂为1-(3- 二甲氨基丙基)- 3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和N,N-二异丙基乙胺的混合物，其中N-甲基-N- [(3R,4R)-4-甲基-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙 基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和N,N-二异丙基乙胺的量之比为1：1～2：1～2：2～5； 反应温度为40～100℃，反应时间为1.5～ 4h；
c.将托法替布粗品和三氟甲磺酸加入到纯化水中，升温使其成盐并完全溶解，加 入一水合柠檬酸和乙腈，降温至0～30℃，过滤干燥得到枸橼酸托法替布。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤a中所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钠或 氢氧化钾；N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐、 二甲基亚砜和纯化水的重量比为1：3～5：1～3。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤b中所述的N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌 啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺和氰基乙酰化试剂的物质的量之比为1： 2.6～4。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤b中所述的溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈、 二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、二氧六环、四氢呋喃 中的任一种；步骤b中所述的氰基乙酰化试剂选自氰基乙酸、氰基乙酸乙酯、氰基乙酰氯、氰 基乙酸N-羟基丁二酰亚胺酯中的任一种。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤b中所述的弱碱性无机盐选自碳酸钠、碳酸 氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钠中的任一种，所用的弱碱性无机盐水溶液的浓度为1～ 5wt％。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤b中所述的N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌 啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、 1-羟基苯并三唑和N,N-二异丙基乙胺的量之比为1：1.2：1.2：2.8。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤c中所述的托法替布粗品、三氟甲磺酸、一 水合柠檬酸的物质的量之比为1：1.05～1.15：1.1～1.3；所述的乙腈与纯化水的体积比为 1：1～4。
作为本发明一种优选的技术方案，所述的枸橼酸托法替布的制备方法还包括步骤 d.重结晶精制。
作为本发明一种优选的技术方案，步骤d中所述的重结晶使用的溶剂为甲醇、乙 醇、异丙醇、水、正丁醇、丙酮中的任一种或多种。
本发明的第二个方面提供了一种药物制剂，包括所述的枸橼酸托法替布的制备方 法制备得到的枸橼酸托法替布和其他可药用赋形剂。
参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其他特征、方面和优点。
具体实施方式
参选以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本发 明的内容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通 技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。
如本文所用术语“由…制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、 “具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合 物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或 此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
连接词“由…组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此 短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常 规杂质除外。当短语“由…组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时， 其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优 选值限
定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围 下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开 了范围“1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至 5”、“1至3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端 值和在该范围内的所有整数和分数。
单数形式包括复数讨论对象，除非上下文中另外清楚地指明。“任选的”或者“任意 一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和 事件不发生的情形。
说明书和权利要求书中的近似用语用来修饰数量，表示本发明并不限定于该具体 数量，还包括与该数量接近的可接受的而不会导致相关基本功能的改变的修正的部分。相 应的，用“大约”、“约”等修饰一个数值，意为本发明不限于该精确数值。在某些例子中，近似 用语可能对应于测量数值的仪器的精度。在本申请说明书和权利要求书中，范围限定可以 组合和/或互换，如果没有另外说明这些范围包括其间所含有的所有子范围。
此外，本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求 (即出现次
数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数 形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显旨指单数形式。
为了解决上述问题，本发明提供一种枸橼酸托法替布的制备方法，包括以下步骤：
a.将N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸 盐加入二甲基亚砜和纯化水的混合溶剂中，在碱金属氢氧化物存在的条件下反应，得到N- 甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；
b.N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺与氰基 乙酰化试剂在催化剂的催化下，在溶剂中进行反应，反应结束后加入弱碱性无机盐溶液搅 拌8～12h，使其析出，过滤干燥得到托法替布粗品；所述的催化剂为1-(3- 二甲氨基丙基)- 3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和N,N-二异丙基乙胺的混合物，其中N-甲基-N- [(3R,4R)-4-甲基-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺和 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙 基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和N,N-二异丙基乙胺的量之比为1：1～2：1～2：2～5；
c.将托法替布粗品和三氟甲磺酸加入到纯化水中，升温使其成盐并完全溶解，加 入一水合柠檬酸和乙腈，降温至0～30℃，过滤干燥得到枸橼酸托法替布。
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