[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1703434A [43]公开日2005年11月30日
[21]申请号200380100862.1[22]申请日2003.10.02
[21]申请号200380100862.1
[30]优先权
[32]2002.10.02 [33]DK [31]PA200201478
[86]国际申请PCT/DK2003/000655 2003.10.02
[87]国际公布WO2004/031253 EN 2004.04.15
[85]进入国家阶段日期2005.04.01[71]申请人科洛普拉斯特公司
地址丹麦胡姆勒拜克
[72]发明人F·迈德森 N·J·迈德森
[74]专利代理机构中国国际贸易促进委员会专利商标事务所代理人刘明海
[51]Int.CI 7C08F 291/00C08F 271/02
权利要求书 1 页 说明书 22 页
[54]发明名称
[57]摘要
一种通过接枝共聚制备交联的水凝胶的方法，
水性聚合物、交联剂和包含水溶性过氧二硫酸盐的
交联的水凝胶，其中亲水性聚合物是饱和的并且交
联剂用作交联的助催化剂。该水凝胶快速制得并且
具有低的毒性。该水凝胶可适用于医学器具例如敷
料等。
200380100862.1权 利 要 求 书第1/1页 1.一种通过接枝共聚制备交联的水凝胶的方法，所述方法包括以下步骤：制备包括有一种或多种亲水性聚合物、交联剂和包含水溶性过氧二硫酸盐的光引发剂的水溶液，将所述溶液进行辐照并且获得交联的水凝胶，其中亲水性聚合物是饱和的并且交联剂用作交联的助催化剂。
2.根据权利要求1的方法，其中过氧二硫酸盐是过氧二硫酸钠、过氧二硫酸钾或过氧二硫酸铵。
3.根据权利要求1或2的方法，特征在于：该溶液包括以多价过渡金属离子形式的一种或多种助引发剂。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，特征在于亲水性聚合物选自：纤维素衍生物、多糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、聚(甲基)丙烯酸、聚乙二醇(PEG)、聚酰胺、聚丙烯酰胺、聚乙二醇(PEG)或者这些的共聚物或混合物。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，特征在于：饱和的亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮(P V P)或基于P V P的共聚物。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，特征在于：交联剂包括乙烯的或不饱和的大分子单体或单体例如单-/二-或多官能的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。
7.根据权利要求1-6的方法，特征在于该溶液包括一种或多种增塑剂。
8.根据权利要求1-7任一项的方法，其中所述的交联的水凝胶为片料形式。
9.一种用于通过光致聚合而制备交联的水凝胶的组合物，所述组合物包含一种包括有一种或多种亲水性聚合物、交联剂和包含过氧二硫酸盐的光引发剂的水溶液，其中亲水性聚合物是饱和的。
10.一种通过根据权利要求1-8任一项的方法制备的交联的水凝胶。
200380100862.1说 明 书第1/22页
水凝胶
发明背景
1.发明领域
本发明涉及一种交联的水凝胶和水凝胶的制备、一种用于制备水凝胶的溶液以及一种水凝胶片料。
发明背景
自由基、网状生产的聚合反应用于各种应用，包括涂料、信息储存体系、薄膜和非球面透镜以及生物材料。 交联的水凝胶通常通过自由基聚合制备。在过去的三十年内，已经开发了许多在结构、组成和性能上不同的水凝胶。水凝胶是由亲水性均聚物或共聚物所组成的不可溶解、水溶胀的网状物。由于它们类似于天然组织的高水含量和橡胶态性质，它们对于生物医学应用是所希望的。
通过自由基引发剂引发自由基聚合过程以获得确保合适的聚合速率。这些自由基引发剂通过例如以电子束、微波、伽玛或光(其包括UV、可见的或近红外)的形式的辐照而活化。引发自由基聚合的其他方法是热引发和氧化还原引发。
尽管所有的引发方法有它们的优点/缺点，但使用光致聚合被认为是通过自由基聚合制备水凝胶的一种快速、方便和可控制的方式。该聚合方法可以在环境或生理条件下并且甚至在生物活性材料的存在下进行。使用光致聚合技术用于生物材料有其他的优点。通常，该方法是良性的并且对于大多数单体和常规的引发剂，该方法还可以在环境条件下迅速地进行，即，快的固化速率。另外，引导例如UV光的曝光和入射的时间以实现空间和时间控制的能力对于形成复杂的装置特别有利。
由于它们的生物适应性、渗透性和物理性能，水凝胶适用于许多
医学应用，包括组织工程学。水凝胶可用于组织功能的控制或者用于组织再生或替换用的工作台。在水凝胶的制备中使用光致聚合与常规的交联方法相比是有利的，因为液体水凝胶前体可以传送并且交联以用最少限度入侵的方式原位形成水凝胶。该方法也使得可以在液体转化成凝胶过程中实现空间和时间的控制，以使得可以复制复杂的形状。水凝胶可以用变化的聚合物配方以三维模式形成，因为顺序地聚合的层将互相牢固地粘接。
可以设计光致聚合的水凝胶以通过水解的或酶的方法降解并且可以用生物官能的部分在它们的结构内改性以控制细胞性能和产生器官专有的组织构成。这些可光致聚合的水凝胶可以用作载体、局部化的药品输送站、细胞包封材料和工作台材料。其他的生物医学应用包括防止血栓形成、手术后的粘接形成、药品输送、生物传感器、导线和导管的涂层，以及用于细胞移植。
可见或UV光可以与被称作光引发剂的光敏性化合物相互作用以产生可以引发聚合的自由基，以形成交联的水凝胶(3-D聚合物网状结构)。在体内，该原理已经用于在牙科学中聚合或固化材料，以原位形成密封剂和牙齿的复原。光致聚合还已经被用于电子材料、印刷材料、光学材料、隔膜、聚合物材料和涂料以及表面改性。 光致聚合具有在常规聚合技术之上的几个优点。这些包括对聚合反应的空间和时间控制、在室温或生理温度下较快的固化速率(少于1秒至几分钟)和最小的热产生。另外，可以采用光致聚合以用最小的入侵方式由含水的前体原位产生水凝胶。对于许多生物医学应用，原位生产聚合物是有吸引力的，因为其允许一种聚合物形成粘接组织结构并且与组织结构相符的复杂形状，例如腹腔观察器具、导管，或者采用穿过皮肤照明的皮下注射器。
然而，用于体内应用的聚合条件是困难的，因为生物体系要求窄范围的可接受的温度和pH，以及需要不存在毒性材料例如单体和有机溶剂。一些光致聚合体系可以克服这些限制，因为聚合条件足够地柔和(低的光强度、短的辐照时间、生理温度和低的有机溶剂程度)以
在细胞和组织的存在下进行。
光致聚合方案通常使用在特定的光波长下具有高吸收率的光引发剂，以产生自由基引发的种类。应该考虑的其他因素包括其生物适应性、在水中的溶解性、稳定性和细胞毒性。已经研究了许多光引发剂以实现更好的光致聚合。取决于光分解中所涉及的机理，光引发被划分为三个主要种类。这些种类是
通过1)光分裂、2)夺氢和3)阳离子聚合的自由基聚合。阳离子光引发剂通常不用于组织工程学应用，因为它们产生质子酸和毒性的副产物。这里将不进一步讨论阳离子光致聚合。
在通过光分裂的自由基光致聚合中，光引发剂当暴露于光时在C-C、C-Cl、C-O或C-S键经历分裂以形成自由基。可水溶的光引发剂包括芳族羰基化合物例如安息香衍生物、苯并缩酮、苯乙酮衍生物和羟烷基苯酮。含有侧挂的丙烯酸基团的苯乙酮衍生物已经显示出显著地减少了未反应的光引发剂的数量，而引发效率没有显著损失。苯乙酮衍生物例如2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮已经在几种生物材料研究中被用作光引发剂以由丙烯酸化的聚乙二醇(PEG)衍生物形成水凝胶。 通过夺氢的自由基光致聚合：当进行UV辐照时，光引发剂例如芳族酮(即二苯甲酮和噻吨酮)经历了从H-给体分子的夺氢以产生羰游基自由基和给体自由基。光致聚合的引发通常通过H-给体自由基而发生，同时羰游基自由基经历了与生长的大分子链的自由基偶合。光引发剂丙基噻吨酮已经表现出是可细胞相容的。
有效的光引发剂是例如这些化合物：如二苯甲酮、苯乙酮、芴酮、苯甲醛、苯丙酮、蒽醌、咔唑、3或4-甲基苯乙酮、3或4-甲氧基苯甲酮、4，4′-二甲氧基苯甲酮、烯丙基苯乙酮、2，2′-二苯氧基苯乙酮、安息香、甲基安息香醚、乙基安息香醚、丙基安息香醚、安息香乙酸酯、氨基甲酸安息香苯酯、安息香丙酸酯、安息香苯醚、过氧化苯甲酰、过氧化二异丙苯、偶氮异、苯基二硫化物、酰基磷杂环戊二烯氧化物或者氯甲基蒽醌以及其混合物。
过氧化合物，即含有-O-O-键联、其中氧的氧化值为-1的化合物
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