邹冬梅;任建功
【摘 要】糖尿病肾脏疾病(DKD)是糖尿病的慢性并发症之一,严重危害人类健康,是导致糖尿病人死亡的主要原因.虽然其发病机制目前未十分清楚,但遗传因素、糖脂代谢紊乱、肾脏血流动力学、氧化应激等促进了DKD的发生、发展.而炎性因子,尤其是巨噬细胞、趋化因子受体5、趋化因子配体2、白细胞介素(IL)1、基质金属肽酶9、IL-8及脂联素基因、转化生长因子β1等,在DKD的病理过程中发挥着重要作用.此外,基于这些炎性因子在DKD中的病理作用开发出了一些新型药物,其临床疗效值得肯定,同时也为DKD开辟了新思路.%As one of the most serious chronic complications in diabetic patients ,the pathogenesis of diabetic kidney dis-ease( DKD) is not very clear , though it′s generally recognized that genetic factors , glycolipid metabolic disorders , renal hemodynamics and oxidative stress may play some roles in the onset and development of DKD .Inflammatory factors,espe-cially the chemokine receptor 5,chemokine ligand 2,interleukin( IL) 1,metal matrix peptides enzyme 9,IL-8,adiponectin gene,transforming growth factor-β1 etc.,may play an important role in the pat hogenesis of DKD .Besides,some new drugs have been developed based on the pathological role of these inflammatory cytokines in DKD ,which showed positive clinical curative effect ,thus opening up a new window for the treatment of DKD .
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2017(023)004
【总页数】5页(P728-732)
【关键词】糖尿病肾脏疾病;炎性因子;抗炎药物
【作 者】邹冬梅;任建功
【作者单位】兰州大学第二医院糖尿病二科,兰州 730000;西宁市第一人民医院内分泌科,西宁 810000;兰州大学第二医院糖尿病二科,兰州 730000
【正文语种】中 文
【中图分类】R587.2
糖尿病微血管并发症的发生率随着糖尿病病程的延长而增加，其中糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病的微血管并发症之一。在中国，DKD在终末期肾病中占第2位，且所占比重呈上升趋势[1]；同时，它还能增加心血管疾病的发生风险[2]。但中晚期DKD患者后效果不佳，因而产生了重大的社会和经济负担。另外，肾损害也是导致糖尿病人出现并发症甚至死亡的一个主要原因，这一流行趋势也可能使研究者发现一些过去未意识到的血管靶器官方面的并发症。对DKD病理生理机制的理解不断更新。传统的观点认为，DKD患者中的肾损害是因为代谢和血流动力学改变导致系统和肾小球内压力增加，以及高血糖下的分子修饰所致[3]。而这一观点已经有了很大更新，即DKD病理生理机制可能涉及基因、炎性因子、环境等多个因素，这些因素诱发了一系列更为复杂的病理生理反应。因此，对糖尿病肾损害的形成和进展过程中所涉及的炎性因子的准确理解将有助于构思和设计新型的抗炎方法。现就DKD的炎性因子及相应抗炎药物进展予以综述。
1.1 参与DKD炎症反应的细胞 糖尿病患者在高血糖状态下，可以刺激炎性细胞的产生，加重肾脏病变，促进DKD的发生和发展。而肾脏的固有细胞(肾小球内皮细胞、肾小球系膜细胞、肾小管上皮细胞、足细胞、成纤维细胞以及间质细胞)与进入肾脏以外的细胞(巨噬细胞
、中性粒细胞、血小板、淋巴细胞、肥大细胞等)均可参与DKD的炎症反应[4-5]。炎性因子[单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)]、巨噬细胞的标志物CD68在糖尿病人的表达显著增加，表明在糖尿病期间炎性因子和炎性细胞(巨噬细胞)在肾脏的表达相应增加[6]。而DKD的尿蛋白不仅与白细胞减少密切相关，还与巨噬细胞亚、CD+T细胞相关，且与正常肾脏相比，糖尿病肾脏淋巴细胞显著减少。可见，临床前期DKD与免疫细胞减少有关，特别是T细胞和B细胞[7]。上述结果表明，多种激活的炎性细胞在肾脏组织起主要作用，同时也是导致肾脏病变发生的重要因素。
1.2 参与DKD的基因 在DKD的发展过程中，慢性高血糖是必需条件，但并非绝对，因为一些未控制血糖的患者未发展成肾病，而血糖控制良好的患者可能发展成糖尿病微血管并发症。Nazir等[8]在Meta分析中发现，趋化因子受体5、趋化因子配体2、白细胞介素(interleukin，IL)1、基质金属蛋白酶9、IL-8、脂联素基因(ADIPOQ)等基因变异体均属于炎性介质，它们通过G蛋白偶联受体信号、受体捆绑功能路径在DKD的发生、发展中起重要作用，其中趋化因子受体5基因rs1799987是研究得最多的炎性介质,是DKD的危险因素，能促进肾脏组织纤维化。趋化因子配体2又称MCP-1，是单核细胞最强的化学趋向因子，在DKD中被上调[9]。这种介质涉及到DKD的发病机制[10]。在Mooyaart等[11]的Meta分析中，
脂联素的rs17300539基因变异体，被认为可以减轻血管的损害，但与DKD无关,基因变异涉及到炎性因子，而趋化因子受体5(一种炎性因子)基因的血管生成rs1799987仅在亚洲组内与DKD有关。因此，脂联素基因与DKD的发生、发展是否相关，需要循证医学进一步证实。基质金属蛋白酶9 -1562C→T基因启动子的多态性是与糖尿病微血管并发症相关联的一个潜在证据，而基质金属蛋白酶9 -1562T等位基因变异体是预测DKD发生风险的基因标志物[12]。微RNA(microRNA，miRNAs/miR)参与了DKD的发病机制。通过上调miR-21[13]、miR-195[14]、miR-124[15]、miR-1027-5p[16]、miR-30s[17]的表达，下调miR-200a、miR-141[18]、miR-29b[19]的表达，使得肾脏发生纤维化，从而导致DKD。同时，miRNAs在足突细胞和肾小球内皮细胞之间的平衡中扮演着重要角，它的异常表达(即上调或下调)对DKD的发生、发展起促进作用。此外，DKD的发生、发展与遗传变异密切相关，炎性细胞因子的基因变异对于识别DKD的遗传易患性可能是一个较好的基因位点。然而，基因与DKD的研究仍面临巨大挑战，发现与DKD相关的基因具有深远意义。
1.3 参与DKD炎症反应的介质 大量的炎性介质参与了DKD的发生、发展，如转化生长因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)、部分IL家族、趋化因子、黏附因子、Toll样受体、血管内皮生长因子等激活了一系列炎症信号通道，导致肾小管及间质纤维化、细胞外
基质增厚，最终引起肾脏功能下降[20]。Wu等[21]研究发现，无论是诱导的DKD大鼠模型，还是自发性2型db/bd DKD小鼠，肾脏的IL-6水平均明显增加。Wu等[22]用黄连生物碱、大黄多糖、黄芩黄酮等多种成分联合db/bd DKD小鼠后，升高的炎性介质水平降低，如细胞间黏附分子1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)、MCP-1、肿瘤坏死因子α、TGF-β1、核因子κB、TGF-β1Ⅱ型受体等；在体外，db/bd DKD小鼠肾脏的平滑肌肌动蛋白和Ⅰ、Ⅳ型胶原蛋白表达增加，后，平滑肌肌动蛋白和Ⅰ、Ⅳ型胶原蛋白信使RNA的表达减少。促炎因子(IL-6、趋化因子配体、血管细胞黏附因子)和巨噬细胞的标志物CD68在糖尿病人表达显著增加，表明在糖尿病期间炎性因子和炎性细胞(巨噬细胞)在肾脏的表达也相应增加[6]。炎性因子和炎性介质在DKD的发生、发展及纤维化过程中发挥重要作用，且对不同的结构产生的影响不同[21,23-24]。
DKD被认为是一种炎症性疾病，其与炎症激活具有相关性[25]。目前，市面上的一些新药就主要是针对炎症反应的药物。
2.1 单纯抗炎作用的药物
2.1.1 阿那白滞素 阿那白滞素是一种IL-1受体阻滞剂的炎症抑制剂。对伴有胰岛素抵抗的高
血糖小鼠(db/bd小鼠)或胰岛素减少小鼠(链脲菌素诱导的模型)使用IL-1受体阻滞剂(阿那白滞素)，尿蛋白减少。另外，对胰岛素缺乏的小鼠和db/bd小鼠使用阿那白滞素进行(12周)，小鼠的体质量和血糖降低，说明阿那白滞素有独立于降血糖和降体质量以外的改善DKD的作用。可见，阿那白滞素不仅可以预防DKD，也可以逆转DKD[26]。
2.1.2 垂体腺苷酸环化酶活化多肽(pituitary adenylate cyclase activating polypeptide，PACAP) PACAP是一种神经肽，最初从绵阳下丘脑分离，它的受体之一是足突细胞，对前炎性细胞激素是有效的，如MCP-1、IL-6通过蛋白激酶A通路可以下调MCP-1的表达，导致细胞外信号调节激酶和核因子κB信号减弱。PACAP对小球足细胞有抗炎作用，它可能成为DKD的一个新选择[27]。链脲霉素诱导的雄性Wistar鼠，予以20 μg PACAP隔日1次，8周，可以有效下调可溶性ICAM-1，故PACAP在一定程度上通过抗炎作用减轻DKD是有效的[28]。此外，血清中的可溶性ICAM-1水平与细胞表面的ICAM-1分子数量呈正比[29]。因此，PACAP用于DKD，可能为其临床或预防提供新方法。
2.1.3 霉酚酸酯 霉酚酸酯是霉酚酸的酯类衍生物，脱脂后形成具有免疫活性的代谢产物霉酚酸，从而发挥生物学效应。MMF后单核细胞/巨噬细胞浸润减少[30]。Seo等[31]报道，
霉酚酸酯db/db小鼠12周渗透的CD4+、CD8+T细胞数量在肾脏显著减少，它可以使肾脏内升高的肿瘤坏死因子α和IL-17降低，也可使趋化因子和巨噬细胞的表达减少。霉酚酸酯独立于血糖控制阻止db/db鼠DKD的恶化，故为DKD的临床又提供了一选择。
2.2 降血糖兼顾抗炎作用的药物
2.2.1 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，促进尿糖的排泄，降低血糖，而不依赖胰岛素降血糖。链脲霉素诱导的糖尿病大鼠依帕列净4周后，巨噬细胞标志物、MCP-1、ICAM-1、结缔组织生长因子、TGF-β1的表达均减少[32]。将雄性db/db小鼠注射达格列净12周发现，肾脏巨噬细胞浸润和炎症基因的表达显著减少[33]。上述研究说明，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂具有抗炎作用，其通过改善血糖和抑制炎症反应改善DKD。
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