可治性罕见病-半乳糖血症（galactosemia） 一、疾病概述
半乳糖血症(galactosemia)是一种先天性遗传性代谢性疾病，属常染体隐性遗传的单基因疾病。临床表现以低血糖、黄疸、肝大、肝功能异常等为主[1]。从1908年首例半乳糖不耐受症的病例报道到现在，人类对该病已研究了近百年。半乳糖代谢途径中有3种主要的酶，包括半乳糖激酶( galactokinase，GALK)、半乳糖一l一磷酸尿苷酰转移酶(galactose -l - phosphate uridyltransferase，GALT)和尿苷二磷酸半乳糖一4'-表异构酶(uridinediphosphate galactose - 4'- epimerase，GALE)。GALT缺陷又称为经典型半乳糖血症，是最常见的一种半乳糖血症[1]。由于基因的突变引起相应的酶在结构或功能上发生改变，致使代谢途径受阻，代谢产物异常积聚而致病。 最早在1908年就有过半乳糖不耐受症的报道，其发病率在欧美为1／4万～1/6万[2]，亚洲人中的发病率稍低，日本报道约为1/10万[3]，而我国台湾1999年的一项筛查数据显示约为1/40万[4]。我国大陆地区尚未有发病率的统计报道．但广州市妇女儿童医疗中心新生儿筛查中心10余万新生儿筛查未发现阳性病例，提示我国该病发病率可能很低。
进入机体的半乳糖主要来自乳类食物中所含的乳糖。正常情况下，乳糖进入肠道后即被水解为半乳糖和葡萄糖经肠黏膜吸收。半乳糖被吸收后，先后经GALK、GALT和GALE的作用，最终生成1一磷酸葡萄糖进入葡萄糖代谢途径。在这一代谢途径中任何一种酶的缺陷都会引起相应的代谢障碍。代谢一旦受阻，随着饮食中乳糖的不断摄入，体内的半乳糖、1一磷酸半乳糖和UDP -半乳糖水平急剧增高，积聚的半乳糖转而从旁路途径代谢，生成半乳糖醇和半乳糖酸，各种代谢产物在机体各组织器官中积聚，尤其是在肝脏、脑组织和肾脏等，通过改变组织细胞的渗透压及能量代谢过程，致使器官功能受损[1]。
1—磷酸半乳糖是半乳糖—1一磷酸尿苷酰转移酶(GALT)的作用底物，具有细胞毒性，对糖代谢途径中的多种酶有抑制作用，如葡萄糖磷酸变位酶，后者的作用被抑制后不能使1一磷酸葡萄糖转换成6一磷酸葡萄糖，致使糖原分解过程出现异常；高浓度的1一磷酸半乳糖还会抑制葡萄糖异生过程，因而在临床上出现低血糖症状；半乳糖旁路代谢途径生成的半乳糖醇和半乳糖酸都是具有细胞毒健的，它们积聚在机体的组织或细胞间，造成相应组织或细胞的功能障碍[1,5]。半乳糖醇沉积在晶体中造成晶体内渗透压增高、含水量增加、氨基酸转运和蛋白合成降低等代谢异常，最终形成白内障[1]。
二、临床特征
经典型半乳糖血症（GALT缺陷）患儿在开始进食牛奶等奶制品后3 d～1周内即可出现症状，出现症状的时间和严重程度与GALT缺陷的严重程度相关[5]。最初的表现包括呕吐、拒食、体重不增、嗜睡及肌张力低下等，继而可出现黄疸和肝大，若不能及时诊断而继续喂给乳类，将导致病情进一步恶化，在2～5周内可发生腹水、肝衰竭、肾功能障碍及凝血功能异常等终末期表现（肝损害的表现主要是非结合型或结合型高胆红素血症、转氨酶升高、血浆氨基酸升高，尤其是苯丙氨酸、酪氨酸和蛋氨酸；肾小管损害主要是代谢性酸血症、半乳糖尿症、葡萄糖尿症、蛋白尿症和氨基酸尿症等）。如有先天性白内障，在发病早期即可用裂隙灯检查发现。未经及时诊断和的患儿多在新生儿期内夭折，极少数幸存者也难避免出现智能发育障碍等远期并发症。少数患儿症状可较轻微，开始仅表现为进食乳类后出现轻度的消化道症状，之后在幼婴期逐渐呈现生长迟缓和智能发育落后[1，6]。 半乳糖激酶(GALK)缺陷时的主要症状是先天性双眼白内障，一般在出生时就能发现。有的病例还可能出现脑假瘤[6]。
尿苷二磷酸半乳糖-4’一表异构酶(GALE)缺陷患者的酶缺陷主要发生在红绌胞内，一般患者生长发育不会受到太大的影响，但如果是严重的全身性酶缺陷患者，那么临床表现就和经典型半乳糖血症很相似[6]。
三、诊断
该病的临床表现缺乏特异性，诊断多依赖于实验室检查。半乳糖血症的实验室诊断方法主要有化学诊断、酶学诊断和基因诊断。
1、生化诊断
主要是通过气相谱一质谱联用分析法(gas chromatography combined with mass spectrometry，简称（GC/MS)、串联质谱分析法或高效离子交换分析法[7]等检测患儿血液或尿液中是否存在代谢产物如半乳糖、半乳糖醇或半乳糖酸等的异常堆积，但这种方法受饮食等影响较大，难与病毒性肝炎、氨基酸血症等相鉴别，可作为筛查此病的手段。目前，新生儿筛查大多是通过荧光定量的方法检测半乳糖含量。
2、酶学诊断
酶学诊断是一种被认为是“金指标”的诊断方法，目前许多国家都开展了基于酶学方法的半乳糖血症的新生儿筛查项目，通过取患儿红细胞或培养皮肤成纤维细胞或新鲜肝脏组织进行相应酶活性测定，—段纯合子的酶活性几乎为0，杂合子可残余部分酶活性。但是酶学诊断对技术要求及标本采集与保存要求都很高，易受温度、相对湿度等的影响而出现假阳性，若受试者在近期接受过输血还会出现假阴性：另外，酶学诊断时需要6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G -6 - PD)的参与，在G-6 - PD缺乏症发病率较高生的地区和人中开展时，检测结果的可靠性可能会受到影响。
3、基因诊断
半乳糖血症的3种关键酶分别由GALT、GALK和GALE基因编码，通过对上述基因进行测序分析获得阳性结果即可以诊断相应的半乳糖血症。最常见的经典型半乳糖血症GALT基因突变类型目前已发现超过300种，在欧美地区最常见的突变类型为Q188R、K285N、S135L和N314D[6,9]。亚洲国家对半乳糖血症患儿基因研究的报道较少，其中印度报道的阳性病例相对较多，韩国、菲律宾及我国都有少数散发病例的报道，韩国学者有项研究筛查了超过15万新生儿均未发现GALT阳性病例，学者们推论该病存在明显的种族差异，在韩国甚至
亚洲都是极为罕见[10]。
四、鉴别诊断
1、新生儿溶血病
由于母体存在与胎儿血型不相容的血型抗体(IgG)引起轻型者，出生时与正常新生儿无异，1～2天后逐渐出现黄疸和贫血、程度日益加深，或稍有嗜睡拒食；重者嗜睡、拒食、拥抱反射由强转弱，贫血、肝脾肿大渐趋明显，黄疸加深。通过检测患儿及母亲血型可资鉴别。
2、Cirtrin 缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积综合征（NICCD）
临床亦以黄疸、肝大、肝功能异常为主要表现，但一般伴有高氨血症、低血糖、低蛋白血症、甲胎蛋白升高、血浆氨基酸检测异常等表现，较少合并白内障，症状多为自限性[11,12]。该病致病基因为编码Citrin蛋白的SLC2,5A13，定位于染体7q21.3，可通过基因检测以鉴别。
3、先天性胆道闭锁
临床表现为渐进性黄疸、浅便、腹胀肝大等，可通过影响学检查或胆穿刺检查鉴别。
五、
(1)该病目前暂无有效的酶替代和基因修辞特殊，一经诊断立即停用乳类喂养，改用不含半乳糖的奶粉、豆浆或米糊喂养，并辅以维生素、脂肪等必需营养物质。添加辅食后也必须避免一切含乳类的食物和某些含乳糖的水果、蔬菜，如西瓜、番茄（西红柿）等[1]。饮食控制可有效控制新生儿期的各种症状，但不能阻止晚期并发症的出现，如神经系统损伤、语言相（或）运动能力障碍，甚至生殖功能异常等[13]。
(2)对症：可根据病情补充葡萄糖液、新鲜血浆或电解质液体，若合并败血症给予适当的静脉抗生素，并给予积极的支持。
六、典型病例
患儿女，印度人。第1产，足月顺产，出生体重2 kg，小于胎龄儿，出生史无异常。生后第
8天因“胆道闭锁”至医院就诊。生后6周出现喂养困难、嗜睡，并在随后的10天内病情加重。体检：落日征，双侧白内障。腹膨隆，腹壁紧张，见腹壁静脉怒张，脐膨出，肝脾肿大，腹水。血常规：WBC 16.5×109/L，N 61%，Hb 79 g/L。肝功能：ALT、AST升高，血白蛋白低，总胆红素和结合胆红素升高。头颅B超检查提示脑积水，CT扫描提示侧脑室和第三脑室扩大，中央导水管狭窄。GALT酶活性降至正常人的17%。血1-磷酸半乳糖含量为20. 57 mg/100 mL(正常参考范围<1 mg/100 mL)。
综上所述，考虑为半乳糖血症。对GALT基因进行检测，提示外显子6存在p．Q188R杂合突变，外显子10存在p．S307X杂合突变（详见下图）。对患儿父亲与母亲进行GALT酶活性检测，分别为正常人的43%和47%。GALT基因检测提示父亲及父系家族成员携常p．Q188R杂合突变，母亲及母系家族成员携带p．S307X杂合突变。根据基因分析结果，诊断为经典型半乳糖血症。
及预后：先证者给予半乳糖饮食，病情好转，4个月以后行手术中央导水管狭窄。
(病历资料引自Indian J Pediatr,2011,78(7)：874 - 876.)
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