摘要：T淋巴细胞是细胞免疫中的主要效应细胞，在免疫反应中通过产生各种细胞因子介导炎症反应并调控其他类型的免疫细胞。过去三十年的研究表明，CD4+T细胞在产生细胞因子上有显著的异质性，从而引发1型辅助T细胞 (Th1)，Th2，Th17，以及滤泡辅助T细胞 (Tfh)亚型的发现。这些细胞亚型各自具有独特的发生和调控通路，在免疫反应和免疫介导的病理变化中起着截然不同的作用。其他类型T细胞包括调节T细胞、γδT细胞以及固有淋巴细胞等也显示出相似的亚特性，可能在免疫过程中起着不同的作用。抑制T细胞产生细胞因子能够维持对自身抗原的免疫耐受状态，这一机制可能部分阐释肿瘤微环境中的免疫耗竭。理解细胞因子调控和功能已经为许多人体疾病提供了新型方法。 关键词：细胞因子，辅助T细胞，炎症，转录因子
1.引言
CD4+ T细胞通过产生细胞因子调节免疫反应中的免疫细胞和非免疫细胞，所以被称为辅助T细胞。一旦活化，T细胞可以分化为产生细胞因子的效应T细胞和其他免疫调节细胞。根据细胞因子表达谱和免疫调节功能，效应性辅助T细胞可以分为不同的功能亚型，这些亚型由不同的细胞因子和转录因子调节产生。自从20世纪80年后期Th1 和 Th2细胞被发现以来，另外两个新型辅助T细胞亚型即Th17和Tfh细胞也被发现和鉴定。T细胞的效应差异受天然免疫调控，部分是由促炎因子产生导致的。
细胞因子的调控和功能不仅是T细胞生物学和免疫调控的主题，也对免疫病理学有重要的意义。细胞因子靶向在自身免疫病、过敏性免疫紊乱性疾病和抗肿瘤免疫中都卓有成效。本文总结了CD4+ T细胞生物学中细胞因子的调节和功能，并阐述免疫耐受中T细胞功能负性调节相关的最新进展。
2. Th1和Th2 细胞
CD4+T细胞是调节适应性免疫的重要细胞。长期以来认为CD4+ T细胞有两个基本功能：促
进炎症反应和促进B细胞产生抗体。在20世纪80年代后期，Mossman和Coffman（1）注意到，根据分泌的细胞因子，有两种形式的CD4+ T细胞，并分别命名为1型辅助T细胞 (T helper 1, Th1)和2型辅助T细胞 (Th2) （图1）。Th1细胞分泌IFN-γ（和IL2，芒果补充）以增强抗原呈递，促进巨噬细胞的杀菌作用。因此，它们是细胞免疫的重要组分。而Th2细胞分泌IL-4、IL-5和IL-13。IL-4促进B细胞增殖并产生IgE抗体。所以，Th2细胞被认为能够介导体液免疫，抑制胞外病原体。
2.1. 固有细胞因子调控Th1和Th2分化
CD4+ T细胞的效应性分化不仅依赖于T细胞受体 (TCR, T cell receptor)和共刺激受体，也受到固有免疫应答所产生细胞因子的调控，而细胞因子的类型能够提示感染或外源入侵的性质。
【芒果注：固有免疫细胞是机体固有免疫的一个重要组成部分，是生物体在长期种系进化过程中形成的一系列免疫效应细胞。在个体出生时就已具备，并参与适应性免疫应答。固有免疫细胞主要有以下几种：1.吞噬细胞，包括单核吞噬细胞、中性粒细胞；2.树突状细胞；3.NK细胞；4.NKT细胞；5.γδT细胞；6.B-1细胞；7.肥大细胞；8.嗜酸性粒细胞；9.嗜碱性粒细胞。除了固有免疫细胞，还有非免疫细胞，如成纤维细胞；黏膜上皮细胞亦参与固有免疫反应，如物化屏障、细胞因子。】
2.1.1. IL-12.Th1细胞分化受IL-12调控，包含p35和p40两个亚基（2）。固有免疫应答，如Toll样受体（Toll-likereceptor, TLR）识别病原相关分子模式，能够上调IL-12的表达。IL-12受体包括IL-12Rβ1和IL-12Rβ2。IL-12Rβ2由Th1细胞选择性表达，能够促进CD4+T细胞向Th1细胞方向分化，以及Th1细胞的增殖和维持。
2.1.2. IL-33. 与Th1细胞不同，Th2细胞选择性表达上皮细胞产生IL-25和IL-33的受体。IL-33是IL-1细胞因子家族，是警报蛋白分子，首先表达为全长蛋白，起蛋白酶传感器作用（3）。当遇到各种过敏原蛋白酶时，全长IL-33被迅速剪切，导致其活化，并促进Th2细胞分化；抑制剪切过程可以减轻呼吸道过敏性炎症反应。IL-33受体包括广泛表达的IL-1R辅助蛋白（IL1RAcp）和ST2。ST2是由Th2细胞选择性表达的（4）。ST2上调伴随Th2分化，并促进IL-5和IL-13的产生（5，6）。
2.1.3. IL-25. 目前已经报道许多过敏原也可以诱导IL-25的表达，它是IL-17细胞因子家族成员，又被称为IL-17E，由肺泡上皮细胞产生（7），但其产生机制仍不清楚。近年来，发现一种叫做“丛毛细胞”的上皮细胞可以产生IL-25（8）。琥珀酸受体GPR91和膳食琥珀酸盐（而非醋酸盐）可以通过丛毛细胞调控IL-25的产生（9）。呼吸道刷状细胞与“丛毛细胞”类似，是呼吸道产生IL-25的重要源头。过敏原通过LTC4合成酶或白三烯E4受体CysLT3R刺激刷状细胞（10）。IL-25通过促进IL-4产生，促进内源性Th2细胞分化（11）。此外，由IL-17Ra和IL-17RB异二聚体组成的IL-25受体在Th2细胞中高表达（12）。人和鼠IL-25已被
报道能够通过其受体促进效应Th2细胞的增殖和效应功能（11,13）。抑制IL-25功能可减弱变应性哮喘模型（11）。IL-17RB能够被另一个IL-17细胞因子家族成员IL-17B所结合。IL-17B缺陷小鼠在哮喘模型中发生更严重的呼吸道炎症，该结果与IL-17B作为IL-25拮抗剂的功能相符（14）。
2.2. 转录因子调控Th1和Th2分化
转录因子STAT4介导IL-12驱动Th1分化，与转录因子STAT6介导IL-4驱动Th2分化的过程相似 (2)。STAT4和STAT6分别与Th1和Th2细胞的标志性细胞因子基因（斜体指基因的promo
ter或转录因子，芒果注）Ifng和Il4直接结合 (15)。此外，它们也分别直接调控Th1和Th2谱系特异性转录因子T-bet（由Tbx21编码）和Gata3的 表达 (15)。
2.2.1. T-bet. 作为Th1谱系转录因子，T-bet促进Th1分化而抑制Th2分化 (16)。Tbx21缺陷小鼠模型的CD4+T细胞表现出IFN-γ表达缺失 (17)。理论上，T-bet直接与Ifng基因结合；有趣的是，T-bet和STAT4都可结合Ifng基因 (18)，提示它们在功能上的协同关系。
2.2.2.GATA-3. GATA-3在初始T细胞中表达，并在Th2分化中表达增强，而在Th1分化后表达减弱 (19)。与T-bet在Th1细胞中的作用相反，GATA-3在促进Th2分化中是充分必要的 (19)，但抑制Th1分化 (20)。在机制上，GATA-3与Th2细胞因子基因位点的调控元件，包括Il4、Il5和Il13基因结合 (21)，这对其适量表达是必要的 (22)。染质免疫沉淀-偶联测序
（ChIP-seq）分析也显示GATA-3对基因表达既有正向调节作用，也有负向调节作用 (23)。在成熟T细胞中条件性敲除GATA-3基因会持续减弱Th2的分化 (24)。
2.3.Th1/Th2细胞在免疫介导疾病中的作用
Th1和Th2细胞在免疫紊乱中极为重要。Th1细胞在自身免疫性疾病中经常升高，而Th2细胞在过敏性疾病中已经成为重要的角。除了IgE，Th2细胞因子也是过敏性哮喘和异位性皮肤炎的良好靶点。IL-5在过敏性嗜酸性粒细胞增多中起重要作用。抑制 IL-5的抗体药物已被批准用于嗜酸性粒细胞性哮喘患者 (25, 26)。最近，dupilumab，一种结合 IL-4R并抑制 IL-4和 IL-13信号传导的抗体，已经被批准用于过敏性哮喘和异位性皮肤炎患者(27, 28)。这一令人鼓舞的进展为Th2细胞及其相关细胞因子在人类疾病中的作用提供概念证据。其他细胞因子，包括 TSLP，IL-25和IL-33，正在临床前和临床评估阶段。
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