Boc保护基专题上：Boc的引入、去除、机理、杂质谱 Boc的引入
氨基酸上Boc，一般采用Boc2O/NaOH条件，溶剂一般选择THF/水，叔丁醇/水。二氧六环/水虽好，毒性大，不选择。 对水敏感的氨基衍生物，一般采用Boc2O/有机碱/MeOH等条件，溶剂也可以选择THF，DMF等。
对水不敏感的氨基衍生物，一般采用Boc2O/无机碱/MeOH和水等条件，溶剂也可以选择THF，DMF等。一般情况下，无论从成本角度还是反应产生杂质角度，无机碱优于有机碱。 芳香胺和酰胺等的亲核性较弱，一般采用Boc2O/DMAP/THF或者乙腈等条件，不能采用醇类溶剂或者有羟基存在，因为DMAP下，长时间，羟基也会和参与上Boc反应。另外对于伯胺，通过DMAP的使用可以定量上两个Boc。
吲哚环上Boc，可以采用芳香胺上Boc的条件。
有些特殊的结构（头孢），可以采用三光气和叔丁醇条件，不是工艺的首选。
过量Boc去除
反应中加了过量的Boc酸酐，怎么办？
如果产品容易结晶分离，分离去除。
如果产品是油，很难通过浓缩或者高沸点溶剂带蒸去除，如果此时一定要去除，根据分子结构，体系中加入一些N,N-二甲基乙二胺，和过量Boc反应后用稀酸除去，类似缩合剂EDCI的去除。
也可以根据成本，少加Boc酸酐。
直接采用酸洗不推荐，风险高。
破坏实验
由于Boc对酸敏感，合成工艺优化过程中用到酸洗或酸溶解等操作时，一定要做破坏性试验，研究延长时间的稳定性。
Boc的去除
酸性，碱性和中性均能脱Boc，工艺一般选择酸性，如果Boc很难在酸性中脱除，设计路线时应该考虑其他保护基，而不是选择很少见的脱除方式，面临成本和风险问题。
脱Boc机理和杂质谱
脱Boc反应的公认副产物是二氧化碳和异丁烯气体，一般不会对API的质量产生影响，但是有些副产物会影响API的杂质谱。
∙脱Boc试剂和溶剂发生反应，产生潜在致突变杂质（PMI），这些杂质限度低，非常挑战分析方法。
∙脱Boc产生的叔丁基碳正离子和体系中的试剂或溶剂反应，产生中低沸点的杂质，甚至可能和底物反应，产生杂质。
酸性脱N-Boc杂质谱分析
酸性脱Boc的机理如下图：酸性条件下，叔丁氧羰基质子化，释放二氧化碳，得到产物胺
和叔丁基碳正离子（1），叔丁基碳正离子会转化成异丁烯（2）。
根据机理，叔丁基碳正离子被谁捕获，就会产生相应的杂质，捕获试剂决定了杂质谱信息。
∙体系有水会产生叔丁醇。
∙体系有甲醇会产生甲基叔丁基醚。
∙盐酸会产生氯代叔丁烷。
∙用其他试剂有目的地捕获叔丁基碳正离子，会减少挥发物异丁烯排放，减少环境污染，产生对应杂质（3,a,b,c）。
BMS公司，制备化合物26时，产生醚化杂质27，底物羟基和叔丁基碳正离子反应，抑制杂质27的最好办法是加入水，水更多参与捕获叔丁基碳正离子。
TMSI脱Boc杂质谱分析
中性脱Boc条件一般采用路易斯酸，以TMSI为例，机理如下：
根据机理，杂质谱包括：碘代叔丁烷（100度）、异丁烯、二氧化碳。
∙甲醇处理会产生MeOTMS（58度）；
如果TMSI过量，用甲醇处理还会产生和三甲基硅醇（100度）。
∙乙腈做溶剂会产生TMSOTMS（100度）。
叔丁醇钠脱除伯胺Boc杂质谱推测
机理如下：
根据机理，推测会产生脲杂质，脱Boc产物胺和中间态异氰酸酯反应成脲。
潜在致突变的杂质（PMI）
采用氯化氢，如用醇做溶剂，需要研究卤代烃（氯化氢和醇反应）杂质。
伯胺
此时优选甲醇和乙醇，因为氯代甲烷，氯代乙烷有公开的限度数据。
一般情况下，氯化氢气体相比盐酸更容易和醇反应，含水越多越不利于反应。
采用甲基磺酸，对甲苯磺酸，硫酸，如用醇做溶剂，需要研究磺酸酯（磺酸和醇反应）杂质。
参考文献
Organic Process Research & Development 2005, 9, 39-44
J. Org. Chem. 2014, 79, 11792−11796
J. Org. Chem. 2009, 74, 4068–4079
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