1.1 经典Eschweiler-clark甲基化反应
伯胺或仲胺用甲醛和甲酸进行还原甲基化的反应，其中甲酸作为还原剂，是氢供体。此法所用试剂廉价易得，实验操作简单[1]。 但此反应生成仲胺后，会继续与HCOOH/HCHO作用，继而生成叔胺化合物，使得反应不易控制在单甲基取代阶段。 1.2 采用硼氢化钠作为还原剂
此改进方法使得伯胺转换为2-甲基叔胺的收率有所提高，但此反应条件依然无法将反应控制在单甲基取代阶段[2]。
1.3 改进Eschweiler-clark甲基化反应
硼氢化钠作为还原剂，伯胺和多聚甲醛在甲醇盐存在条件下发生缩合反应，生成单甲基取代产物[3,4]。
2．硫酸二甲酯作为甲基化试剂
硫酸二甲酯属于比较强的甲基化试剂，使用其作为甲基化试剂，控制产物在单取代阶段，需加入沸石分子筛（如下表1）。若不加分子筛催化剂，体系只加入Na2CO3,则反应生成
的单甲基取代产物选择性不高[5]。
表1. 胺与硫酸二甲基的甲基化反应
碱 | 转化率（%） | PhMeNH：PhMe2N |
- | 34 | 2.2：1 |
KX（0.25g） | 59 | 4.0：1 |
KX（0.5g） | 63 | 12：1 |
KX（1.0g） | 57 | 32：1 |
NaX（0.5g） | 52 | 3.0：1 |
KY（0.5g） | 71 | 8.9：1 |
KY（1.0g） | 58 | 21：1 |
NaY（0.5g） | 53 | 2.6：1 |
Na2CO3（0.5g） | 66 | 3.0：1 |
DBU（0.5mmol） | 2.8 | - |
| | |
a) 反应条件：PhNH2（0.5mmol）,Me2SO4(0.25mmol),溶剂：己烷（3ml）,反应时间：9h
3．碳酸二甲酯作为甲基化试剂
有文献显示，碳酸二甲酯作为甲基化试剂，加入Y-或者X-型沸石，均能将反应控制在单甲基化取代阶段：
1) Y-或者X-型沸石，120-180℃；
Ar = Ph, p-O2NC6H4, p-NCC6H4, o-MeO2CC6H4,2,6-Me2 C6H3
其中：转化率：93%，N-单甲基化产物选择率：92%-98%[6]
4． 甲醇作为甲基化试剂
有文献指出，使用超临界甲醇（Tc=239℃, Pc=8.1MPa,and Pc=0.272 g/cm3）作为甲基化
试剂，可以将反应控制在单甲基取代阶段[7]。反应体系中加入甲醇钠、氢氧化钠等碱，可以提高单甲基取代产物的收率。
表2. 酸/碱（0.5mmol）对于动力学参数k1的影响
酸/碱 | k1(h-1) | N-甲基苯胺选择率（%） | 甲基苯胺收率（%） |
伯胺HCl | 1.10±0.02 | 89.8 | 1.4 |
H2SO4 | 0.85±0.01 | 93.0 | 1.7 |
无催化剂 | 1.03±0.03 | 96.8 | 0 |
LiOH | 2.29±0.05 | 98.7 | 0 |
NaOH | 2.23±0.16 | 98.6 | 0 |
KOH | 2.08±0.05 | 97.8 | 0 |
NaOCH3 | 2.34±0.10 | 98.2 | 0 |
| | | |
亦有采用阳离子钌络合物作为催化剂[8]：
R= H, CH3;
R1=CH3, CH3CH2CH2, CH3CH2CH2CH2
其中，1为：
L=PPh3, S=CH3CN
5. 酰胺还原法
Boc保护的氨基是一类结构特殊的酰胺，其在胺类保护过程中经常被采用[9,10]。氢化之后，它可以非常方便地在伯胺上引入一个甲基而不需要保护和去保护。在符合要求的条件下，还原反应还可以将分子内其它羰基一并还原，从而简化了反应步骤，提高了反应收率。
还原体系也可以采用NaBH4-TFA。
6. 亚胺还原法
这是一种常用的伯胺单烷基化法。胺可以与醛或酮反应生成Schiff碱，在加压条件下用作为催化剂进行氢化还原碳氮双键，从而实现氨基上引人一个烷基[9]。
由于亚胺化学性质比较活泼，也可以直接用廉价易得的NaBH4或KBH4在甲醇溶剂中还原
碳氮双键。
氰基硼氢化钠(NaBH3CN)作为还原剂，用甲酸对伯胺也可进行单甲基化。与Pd／C催化加氢烷基化相比，该法操作简单、安全。
参考文献
[1] 魏路线，王海棠，鲁先国．季铵盐型手性胶束的制备[J]．武工学院学报，1998，20(3)：29-30.
[2] Sukanta Bhattacharyya. Borohydine reductions in dichloromethane: A convenient, environmentally compatible procedure for the methylation of amines[J]. Synthetic Communications,25(4):2061-2069.
[3] Ellen W. Baxter, The R. W. Johnson Pharmaceutical Research Institute, Spring House,
Pennsylvania. Reductive Aminations of Carbonyl Compounds with Borohydride and Borane Reducing Agents. Organic reaction 59.
[4] Liu, M.-C.; Lin, T.-S.; Cory, J. G.; Cory, A. H.; Sartorelli, A. C. Synthesis and Biological Activity of 3- and 5-Amino Derivatives of Pyridine-2-carboxaldehyde Thiosemicarbazone[J]. J. Med. Chem. 1996, 39:2586.
[5] Makoto ONAKA,Koji ISHIKAWA,Yusuke IZUMI. Selective N-monoalkyla -tion of aniline over alkali cation exchanged X and Y zeolites[J]. Chemistry Letters:1783-1786.
[6] Maurizio Selva,* Pietro Tundo, and Alvise Perosa. Reaction of Primary Aromatic Amines with Alkyl Carbonates over NaY Faujasite: A Convenient and Selective Access to Mono-N-alkyl Anilines[J]. J. Org. Chem. 2001,66:677-680.
[7] Yoshihiro Takebayashi,Yoshinori Morita,Hideki Sakai,Masahiko Abe,Satoshi Yoda,Takeshi Furuya,Tsutomu Sugeta,Katsuto Otake. Noncatalytic mono-N-methylation of aniline in supercritical methanol:the kinetics and acid/base effect[J]. Chem. Commun.2005:3965-3967.
[8] Sipra Naskar, Manish Bhattacharjee. Selective N-monoalkylation of anilines catalyzed by a cationic ruthenium(II) compound[J]. Tetrahedron Letters. 2007,48:3367–3370.
[9] 张从海,严胜骄,林军. 伯胺的单烷基化反应研究进展[J]. 化学研究与应用,2008,20(3):223-232.
[10] Hayashi T,Sawamura M,Ito，Y．Asymmetric synthesis catalyzed by chiral ferrocenylphosphine transition metal complexes．10 gold(i)-cata lyzed asymmetric aldol reaction of isocyanoacetate[J]．Tetrahedron，1992，48(11)：1999-2012.
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