•外科药学•外科临床药师参与1例肝肾联合移植术后个体化的药学实践 梁丹，何清，伍俊妍、中山大学孙逸仙纪念医院，广东广州51_)
摘要：目的以1例高草酸尿症肝肾联合移植术后患者为例，探讨临床药师对患者的个体化药学服务。方法外科临床药师参与丨例肝肾移植术后患者在I C U期间的药学监护，关注患者病情变化，参与调整优化给药方案；通过血药浓度和基因检测，运用循证药学提出药学建议、关注药品不良反应和相互作用等，结果通过对患者抗感染方案的调整及优化，感 染得到有效控制；免疫抑制削可维持在有效窗范围，避免严重药品不良反应的发生。结论外科临床药师深入临床实践，紧密配合临床，发现问题并及时提出解决问题的方法，促进临床用药的安全、合理和有效^ 关键词：外科临床药师；肝肾联合移植术；药学监护
中图分类号：R969文献标志码：A文章编号：1674-229X(2021)03-0200-04
谷氨酸发酵
D o i：10.120487j.issn.1674-229X.2021.03.011
Pharmaceutical Practice of Clinical Pharmacist in A Patient after Liver and Renal Transplantation
LIANG Dan,HE Qing,WU Junyan(Sun Yat-Sen Menwrial Hospital ^ Sun Yat-Sen University, Guangzhou, Guangdong510000, China)
A B S T R A C T：O B J E C T I V E T o explore the role of clinical pharmacist in the individualized treatment,through a case of liver and renal Iransplantation palient after hyperoxaluria. M E T H O D S Surgical clinical pharmac i s t took pari in the I CU treatment of liver and renal transplant recipient and provided the full range of clinical pharmacy service by adjusting and optimizing the medication regimen according to the patient's condition.Through blood concentration,surgical c linical pharmacist used evidence-based pharmacy to m a k e the individualized drug administration,paying attention to drug interaction and adverse reactions. R E S U L T S T h e infection was effectively controlled by adjusting and optimizing the treatment plan.The blood concentrations of immunosuppressive agent were maintained within the effective treatment window which avoided the serious adverse reactions. C O N C L U S I O N I t is good for surgical clinical pharmacist to go into clinical practice,find clinical problems and solve problems in time which can promote the safety and effectiveness of the drug treatment.
K E Y W O R D S：surgical clinical pharmacist；liver and renal transplantation；pharmaceutical care
目前，实体器官移植，包括肝肾联合移植技术已 经日益成熟。由于手术留置引流管多、创伤大、大量 激素和免疫制剂的使用造成患者机体防御能力降 低，感染几率增高，以肺部感染较为常见。肝肾联合
移植的死亡率与感染明显相关，需要避免过度或不 足的免疫抑制|]。移植术后患者用药复杂，药品的 相互作用多，不良反应发生风险高。本文以作者参 与1例肝肾联合移植患者为例，探讨外科临床药师 在肝肾联合移植术后个体化发挥的作用。
1病例资料
患者，男，32岁，身高173 cm，体重73 kg。患者 于7年前在当地医院体检发现双肾多发结石，每半年于当地医院行经尿道输尿管碎石术。1年余前患 者血肌酐861 pmobL'外院检查结石成分为草酸 钙结石，基因检测为高草酸尿症,2019年7月行腹 膜透析置管术，出院后规律每4天1次腹膜透析。患者于2020年10月26日因欲行肝肾移植术收治 我院肝胆外科。人院诊断：1.高草酸尿症；2.慢性 肾功能不全（CKD5期）；3.高血压（2级）。平素规 律服用硝苯地平控释片30 m g qd，血压控制在145 ~ 155/60~70mmHg。否认糖尿病、冠心病史，无食物、药物过敏史。 2主要诊疗经过
患者人院后无特殊不适，病史和症状符合肝肾 联合移植指征，排除手术禁忌后2020年11月1日
作者简介：梁丹，主管药师，研究方向：临床药学•通信作者：伍俊钟，主任药师，研究方向：医院药学，E-mail :wujunyan@ mail.sysu.edu • 200 •Phamuwy Today，2Q2\ March，Vol.M No.3今日药学2021 年3 月第 31 卷第 3 期
全麻下行“同种异体原位肝移植+右髂窝同种异体 肾移植”。患者术后24 h内即开始给予他克莫司胶 囊3.5 m g ql2h和麦考酚钠肠溶片540 m g ql2h预防 排斥反应。术后予美罗培南针1g q8h Z ugH和 拉宁针(400 mg q l2h负荷使用3剂）维持400 m g qd 预防细菌感染；更昔洛韦针预防病毒感染；卡泊 芬净预防真菌感染。患者术后移植肾功能恢复迅 速，术后第m天肌酐恢复至正常值水平并可撤除肾 脏替代支持。患者术后血压较高，需静脉给予 尼卡地平和乌拉地尔两联降压药物控制血压。11 月4日监测他克莫司血药浓度为21.5 ng-ml/1，暂 停用药3 d。11月7日复查他克莫司血药浓度为 7.3 ng.m L'药物基因型为CYP3A5*3*3型（慢代 谢型），临床接受药师建议调整他克莫司剂量为2 m g ql2h。11月8日患者出现发热，最高体温38_8尤，咳黄浓痰，肺部有大片湿啰音，实验室检查指标W BC 10.32x l〇9.L_1，中性粒细胞百分比93%，PCT 12.3ng*mL_1。胸部CT显不双下肺炎症。同日送肺 泡灌洗液标本培养丨1月10日回报肺炎克雷伯菌 (耐碳青霉烯，只对多黏菌素和替加环素敏感）。临 床药师考虑耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌具有耐药性 强、致死率高的特点，建议临床急联系细菌室进行头 孢他陡/阿维巴坦的药敏及联合药敏试验。11月10 日他克莫司血药浓度为1〇.丨ng*ml/1，维持目前剂 量方案。11月11日细菌室回报头孢他陡/阿维巴 坦对患者的肺炎克雷伯菌株是敏感（纸片法检测）且与美罗培南具有协同作用，在临床药师建议下调整抗感染方案为头孢他啶阿维巴坦2 g q8h+美 罗培南2 g q8h(延长3 h输注），停用拉宁，余抗 感染药物不变。11月13日患者体温37.6丈，复 査实验室指标显示W BC 7.5x l〇、L'中性粒细胞百 分比86%,PCT 3.2 ng.ml/1。过程中患者血压 逐渐平稳，11月13日停用尼卡地平和乌拉地尔静 脉降压药物，转为口服降压药物硝苯地平控释片。11月14日
复查他克莫司血药浓度为6.9 ng-mL M，调整他克莫司剂量方案为2.5 mg ql2h。11月15日开始患者WBC4.2X109.!/1有下降趋势，11月16日W BC 3.5X109.!/1，11 月 17 日W BC 2.4x l〇9.L—、在 药师建议下监测麦考酚钠的体内代谢产物霉酚酸 (m ycophenolic acid，M PA)浓度 A U C0_12为718 mg.h 1 •L 1，停用麦考酚钠2d。11月18日体温37.2 t，实验室 指标W BC 3.2x l〇9.L、中性粒细胞百分比85%, PCT0.25 ng.ml/1。复查他克莫司血药浓度为10 ngTnl/1，维持他克莫司剂量方案并注射1剂重 组人粒细胞集落刺激因子。11月19日W BC 6.4x lO'I/1，麦考酚钠调整给药剂量为180 m g ql2h。11月20日复查胸部CT，提示双肺炎症较前明显吸 收好转，停用卡泊芬净。11月21日复查他克莫司 血药浓度为U n g'ml/1。11月22日复查WBC7.6X 10、L_1，M PA 浓度 AUC Q_12为 32.1mg-h-1 .L—1。11月25日患者病情稳定，转出ICU。患者在ICU治 疗期间主要药物见图1，他克莫司药物浓 度监测结果见图2。
中空板封边机图1患者在I C U期间主要药物
图2患者在I C U期间他克莫司血药浓度监测结果3讨论
3.1抗感染方案分析
肝肾联合移植术由于手术留置引流管多、创伤 大、大量激素和免疫抑制剂的使用造成患者机体防 御能力降低，感染几率增高。移植受者感染以革兰 阴性菌为主如鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克 雷
伯菌等肠杆菌属细菌的发生率较高，其次为病毒、真菌、卡氏肺囊虫感染或其他病原体等[2]。考虑供 者来源感染具有较多不确定因素，术后经验性给予
今日药学2021年3月第3丨卷第3期Pharmacy Today, 2021March, Vol.31No.3• 201
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美罗培南、拉宁和卡泊芬净抗感染。11月8日患者出现发热，最高体温38.8 咳黄浓痰，相关的感染指标以及肺部影像学提示术后肺部感染诊 断明确。国内多中心数据显示，移植术后肺部感染 80%为多重耐药菌[3]。11月10日肺泡灌洗液标本 培养出耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP)，只对多 黏菌素和替加环素敏感。对于器官移植，由于供者 大多有人住ICU、有创操作等病史，受者术后即开展 大剂量的免疫诱导，因此，供、受体均有碳青霉 稀类耐药肺炎克雷伯菌（C arl)apenem-resistant Klebsiella pneumoniae,CRKP)感染的高危因素〇一旦 受者感染CRKP，易导致移植肾或移植肝动脉破裂、移植器官切除，甚至导致受者死亡。对这一类超级 耐药细菌的感染，临床可选择的药物非常有限。结合患者情况尽量选择对肝肾毒性影响较小的抗菌 药物较为合适，临床药师建议加做头孢他陡/阿维巴 坦的药敏及联合药敏试验。头孢他陡/阿维巴坦是 由第三代头孢菌素与新型P-内酰胺酶抑制剂组成 的复方制剂。临床研究证实，头孢他陡/阿维巴坦对 CRKP菌株的体外敏感性为98.7%[5]。SIM O N M S 等[6]的一项成本-效益分析研究显示，头孢他啶阿维 巴坦在耐碳青霉烯类肠杆菌肺炎的效益更 高。细菌室回报患者送检标本对头孢他陡/阿维巴 坦是敏感的，且体外联合药敏试验提示头孢他陡/阿 维巴坦与美罗培南具有协同作用。因此,CRKP的可以通过优化抗菌药物方案如增加给药剂量、延长输注时间、联合用药的方式提高疗效。M ikhail 等[7]研究表明，头孢他陡/阿维巴坦联合美罗培南对 CRKP菌株的MIC降低4倍，敏感性优于单药使用 头孢他陡/阿维巴坦。外科临床
药师从优化抗菌药 物药动学/药效学的角度出发，建议临床给予头孢他 口定/阿维巴坦2.5 g q8h联合美罗培南2 g q8h(延长 输注3 h)的抗感染方案。患者调整抗感染 方案后，感染得到迅速的好转并转出ICU。
3.2他克莫司血药浓度影响因素分析
2019年《肝肾联合移植技术操作规范》[8]推荐术 后可常规给予他克莫司为主的H联联合用药。该诊 疗规范建议术后早期F K506的血药浓度可偏高，推荐 术后第一个月维持血药浓度在8~12 ng*m LH左右。他克莫司体内血药浓度易受遗传基因和临床等因素 影响[9]。其中，遗传基因多态性是导致个体差异的主 要原因。由于他克莫司个体差异大，窗窄且不良反应较为常见，因此药物监测很有必要。
2019年《器官移植免疫抑制剂临床应用技术规 范》W推荐他克莫司起始用量为〇.〇5~〇.15 mg.kg-1 .d—1，患者从中等剂量开始给予他克莫司3.5m g ql2h。患者 用药3 d后监测他克莫司的血药浓度为21.5 ng*m L_l，基因测序结果为CYP3A5 * 3/* 3型（慢代谢型）。研究表明，他克莫司主要经肝脏和小肠的细胞素 P450系（主要CYP3A4和CYP3A5)代谢…]。其中 CYP3A5第3内含子的突变，是影响这个人CYP3A5活性与表达的重要因素之一，在国人中的 突变率为71%~76%，最具有功能的突变位点是CYP3A5 * 3[12]。基因型 CYP3A5 * 1/ * 1、* 1/ * 3 型受者早期FK506代谢较快，要加大他克莫
司给 药剂量来维持目标血药浓度，*3/*3型受者他克 莫司代谢缓慢，早期给药剂量宜偏小，后期减药阶 段需要加快减药速度。本患者他克莫司基因型为 CYP3A5 * 3/ * 3 ，为慢代谢，推荐初始剂量为0.075 mg•kg—1•d—1。停药3 d后，根据患者他克莫 司的血药浓度和体质量，药师建议剂量调整为2 m g ql2h。药师发现，他克莫司调整给药剂量后血药浓 度由10.1 ng.ml/1下降到6.9 ngM iiI/1，考虑与停用 静脉降压药物尼卡地平相关可能较大。研究显 示[〜4]，钙通道阻滞剂尼卡地平、硝苯地平和非洛地 平都是细胞素P450(CYP)3A的底物，联合用药 可能导致他克莫司血药浓度明显升高，其中，尼卡地 平的相互作用影响最大。他克莫司稍增加给药剂量 后，血药浓度可维持在正常范围内。
3.3麦考酚钠不良反应的监护缓冲块
吗替麦考酸醋（mycophenolate mofetil，MMF)被 用于肝肾联合移植早期的免疫抑制剂预防排斥方 案。霉酣酸（111)^〇卩丨1611丨丨0 3(；丨£1，\1?戍）是1\11^的活性成分。目前应用比较广泛的霉酚酸类药物有两 种，一种是MMF，为霉酚酸的脂化前体药物；另一种 是麦考酚钠，活性成分同样是MPA，肠衣片能延长 MPA的释放时间达到十二指肠。曾维胜等[15]的研 究显示，同等的生物效应剂量下服用麦考酚钠的患 者相对服用MMF的患者能维持更高的MPA血药浓 度并且消化道不良反应更少。药师考虑MMF与质 子泵抑制剂联用会降低MPA的暴露且胃肠道不良 反应更低，因此建议临床选择麦考酚钠。
对肝肾联合移植，推荐术后初始MMF剂量方案 为500 m g ql2h [8]。在到第15天时候，观察到
• 202.Pharmacy Today, 2021March, Vol.31No.3今日药学2021年3月第31卷第3期
微服务开发患者W B C有下降趋势，在第17天更是下降到最低值W B C只有2.4X109.!/1。排查所用药物，药师考 虑患者W B C下降与麦考酚钠相关可能性较大，建议 临床立即监测该药物的血药浓度。实验室回报患者 体内M P A的血药浓度A U C。』为72.8 m g.IT1 .L-1。国际M P A药物监测推荐M P A的A U(V12有效 暴露量为30 ~ 60 m g.h_1 •丨Z1。移植患者在接受M M F或麦考酚钠致白细胞减少是最常见的不良反应之一。在一项回顾性多中心研究显示[16]，M M F致白细胞减少高达25%,M M F致白细胞减少风险除了与合并使用有引起骨髓抑制的药物如多克 隆抗体、抗病毒药物更昔洛韦、免疫抑制剂他克莫司 等合用外，还与药物遗传G等位基因U G T2B7-900A >G(r s7438135)导致M P A代谢受损和全身较高M P A暴露相关。考虑患者体内M P A暴露偏高且出 现骨髓毒性，经过剂量调整后患者体内的M P A水平 暴露合适且W B C可维持在正常的范围以内。
4小结
肝肾联合移植术后患者用药复杂，临床药师全 程对患者进行个体化药物监护。外科临床药师 参与术后感染抗菌药物方案的设计及优化；关注到患者他克莫司血药浓度异常受遗传代谢酶基因 多态性、药物相互作用等因素的影响，提出剂量调整 用药建议；鉴于麦考酚钠引起白细胞减少不良反应并进行药学监护，向临床提出个体化用药建议。外科临床药师积极参与C L K T术后患者在I C U的全 程，充分发挥自己的专业特长，保障患者用药的 安全、合理和有效。
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今日药学2021年3月第31卷第3期Pharmacy Today, 2021March, Vol.31No.3203•
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