综 述
中国医学装备2023年3月第20卷第3期 China Medical Equipment 2023 March V ol.20 No.3
*基金项目：国家自然科学基金(92267103)“复杂构件增减材制造过程的耦合机理与孪生交互的工艺优化方法”；广东省基础与应用基础研究基金(2021B1515140034)“大数据与人工智能驱动的增材制造智能系统关键技术”；中国药品监督管理研究会2022年项目(2022-Y-Q-006)“智能制造背景下的医疗器械智慧监管机遇与挑战”；中国科学院科研仪器设备研制项目(YZQT014)“大尺寸高精度数字化陶瓷成型装备研制”；佛山市科技创新团队专项(2018IT100142)“基于DLP技术的高精度陶瓷3D打印机及其产业应用”①中国科学院自动化研究所 北京市智能化技术与系统工程技术研究中心 北京 100089②中国科学院大学 人工智能学院 北京 100049 ③青岛智能产业研究院 智能制造中心 山东 青岛 266109④十维(广东)科技有限公司 广东 佛山 528225⑤国药集团医疗器械研究院有限公司 北京 100016
⑥东莞中科云计算研究院 广东3D打印与智能制造工程技术研究中心 广东 东莞 523808*通信作者：************************
作者简介：董向阳，男，(1982- )，博士，高级工程师，从事医疗器械智能制造研究。
[文章编号] 1672-8270(2023)03-0186-06 [中图分类号] R318.08 [文献标识码] A
Research progress and applications of ceramic 3D printing in medical field/DONG Xiang-yang, SHEN Zhen, YUE Zhi-jian, et al//China Medical Equipment,2023,20(3):186-191.
[Abstract] Bioceramics have been widely used in biomedicine due to the biocompatibility and mechanical stability. However, the conventional processes for manufacturing bioceramic products can be time-consuming and costly. As an additive manufacturing technology, three-dimensional (3D) printing is more suitable for the preparation of complex shapes. At the same time, due to the different shapes of the implants required, the flexibility of 3D printing provides the possibility of personalized and customized production of bioceramic implants. The materials, processes and characteristics of ceramic 3D printing were reviewed. The research status of ceramic 3D printing and its application in medical field were expounded. The bottlenecks that limited the development of ceramic 3D printing technology and its application in medical field were summarized and prospected.
[Key words] Three-dimensional (3D) printing; Bioceramics; Medical device manufacturing; Personalized medicine [First-author’s address] Beijing Engineering Research Center of Intelligent Systems and T echnology, Institute of Automation, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100190, China.
[摘要] 生物陶瓷因其生物相容性和力学稳定性而广泛应用于生物医学领域，但目前用于制造生物陶瓷产品的传统工艺较为耗时且成本昂贵。作为一种增材制造技术，三维(3D)打印更适合制备复杂形体。同时由于所需植入物形状各异，3D打印柔性化的特点为生物陶瓷植入物的制备提供了个性化定制的可能。综述陶瓷3D打印的材料、工艺及特点，阐述陶瓷3D打印研究现状及其在医疗领域的应用，阐述限制陶瓷3D打印技术发展与医疗领域中应用的瓶颈。[关键词] 3D打印；生物陶瓷；医疗器械制造；个性化医疗DOI: 10.3969/J.ISSN.1672-8270.2023.03.037
引用本文：董向阳，沈震，岳智健，等.陶瓷3D打印在医疗领域的研究与应用进展[J].中国医学装备,2023,20(3):186-191.董向阳①② 沈 震①③ 岳智健①② 王卫兴① 万 力④ 甄 珍⑤ 熊 刚①⑥ 牛道恒⑤*
陶瓷3D打印在医疗领域的研究与应用进展
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生物陶瓷具有强度高、耐磨、耐酸蚀、生物相容性和生物活性等特点，广泛应用于制备齿科植入物、骨移植物及组织工程支架[1]。但由于生物陶瓷的脆性大，使用传统铸造或者切削工艺难以加工成型复杂的结构和形状，采用三维(3-dimensional，3D)打印技术可有效解决该难题，更有效地发挥生物陶瓷的功效。 3D打印(又称增材制造)是一种利用计算机辅助设计(computer aided design，CAD)和数控系统，将材料进行层层堆叠制造实体物品的技术[2]。3D打印具有个性化定制、能够完成高精度复杂结构的制作、研发设计制作周期短等特点，能够更好地满足临床上复杂病损和患者个性化需求，因此在生物医用领域得到快速发展[3]。目前，陶瓷3D打印技术主要应用于骨科、齿科及组织工程中，如骨支架、组织支架、牙冠、牙贴面、牙槽瘠等。综述陶瓷3D打印的材料、工艺及特
点，阐述当前陶瓷3D打印的研究现状及其在医疗领域的应用并进行展望。1 陶瓷3D打印技术1.1 陶瓷3D 打印概况
陶瓷3D打印技术最早由Marcus [4]等及Sachs [5]等在1990年提出[6]。随着材料科学和计算机科学等学科的发展，多种3D打印技术已在陶瓷制造开发应用。
陶瓷3D打印中常用的生物陶瓷材料包括生物惰性陶瓷和生物活性陶瓷两大类。生物惰性陶瓷包括氧化锆陶瓷和氧化铝陶瓷，具有较高的机械强度和耐腐蚀性，作为身体植入物，可以提供结构支撑，并避免离子毒性等不良反应。生物活性陶瓷主要包括磷酸三钙(tricalcium phosphate，TCP)、羟基磷灰石(hydroxyapatite，HA)及生物活性玻璃(bioactive glass，BG)，此类陶瓷材料对人体无毒且无致癌作
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中国医学装备2023年3月第20卷第3期 陶瓷3D 打印在医疗领域的研究与应用进展*-董向阳 等
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用，植入体内后可与宿主骨形成化学键合，促进骨再生，同时可降解并被人体组织吸收[7]。其中，TCP又称磷酸钙，具有良好的生物相容性、骨诱导性及可降解性，主要形式为α-TCP和β-TCP。HA是人体骨组织中主要的无机成分，可以保证骨细胞在材料表面粘附、增殖和矿化过程，是骨组织工程中理想的生物陶瓷材料。BG的主要成分是氧化钙(CaO)、二氧化硅(SiO 2)、五氧化二磷(P 2O 5)及氧化钠(Na 2O)，植入人体后，BG会在体液中降解以释放离子，从而生成类骨样的磷灰石层[8]。1.2 陶瓷3D 打印工艺
常用的陶瓷3D 打印工艺包括陶瓷熔融沉积(fused deposition of ceramics，FDC)、立体光固化(stereolithography，SLA)，数字光处理(digital light projection，DLP)、选择性激光烧结(elective laser sintering，SLS)、喷胶粘粉成型(binder jetting，BJ)及材料喷涂成型(material jetting，MJ)等，每种工艺都保持着逐层打印的方法[6,9]。 1.2.1 陶瓷熔融沉积(FDC)工艺
F D C 是熔融沉积成型(f u s e d d e p o s i t i o n modeling，FDM)在陶瓷制作中的应用。在FDC工艺中，陶瓷颗粒与热塑性粘合剂制备的丝状材料被送丝机构不断供应到喷嘴中，并被加热到刚好高于熔点的温度，即可轻易通过喷嘴挤出。熔融状材料在挤出后，立即凝固在此前打印好的层面上，层层打印形成生坯后进行脱脂和烧结，获得最终的陶瓷产品。该方法工艺简单且成本低，但打印速度较慢，精度也较低。FDC成型工艺原理见图1。
图1
陶瓷熔融沉积成型工艺原理图
1.2.2 陶瓷SLA工艺
陶瓷SLA工艺的浆料是在可光固化介质(如光敏树脂)中加入微米和(或)纳米大小的陶瓷颗粒。陶瓷颗粒在必要的添加剂帮助下，在介质中充分分散后成为陶瓷悬浮液。利用特定强度的紫外(ultraviolet，UV)激光聚焦照射在浆料表面，使介质固化，并将陶瓷颗粒
均匀包裹在固化物质中，使之点到线、线到面的完成一层打印工作。之后，成型台下移一个层厚的高度，刮刀在浆料表面来回移动一次，使浆料在生坯表面均匀分布，方便下一层打印，直到整个3D模型构建完成。整个模型需要热解去除有机物，再进行高温烧结以得到陶瓷产品，该方法精度高，产品表面光滑，但需要大量后处理。陶瓷SLA工艺原理见图2。
图2 陶瓷立体光固化工艺原理图
1.2.3 DLP工艺
DLP是一种基于掩膜的SLA工艺的变体。DLP同样使用UV光使光固化介质固化得到生坯，但不同于SL
A使用UV激光器点到线、线到面地完成一层打印工作，DLP使用UV投影仪直接完成一层的固化，使得其比传统的SLA点线层的扫描过程更快，同时3D打印所用时间也有所缩短。DLP工艺原理见图3。
图3
导电膜数字光处理工艺原理图
1.2.4 陶瓷SLS工艺
SLS使用的原料为陶瓷粉末而非陶瓷粉末与光固化介质混合而成的浆料，并且使用高功率激光器代替了UV激光器，直接将陶瓷粉末点到线、线到面层层烧结(即颗粒间融合)成陶瓷成品，能较好的制作有致
密结构的陶瓷。虽然SLS工艺无需后续脱脂与烧结工序，但其所需的生产环境比SLA更为苛刻，导致其成本更高。SLS工艺原理见图4。1.2.5 陶瓷BJ工艺
BJ工艺同样使用陶瓷粉末作为原料，并利用粘结剂将原料粘结在一起。BJ使用喷头将粘合剂滴在陶瓷粉末上，将粉末粘结在一起，形成生坯，再经过高温
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加热去除粘结剂并烧结成陶瓷成品。该方法在制作较大的多孔结构陶瓷产品时表现较好，但不适合制作具有致密结构的陶瓷。BJ工艺原理见图5。
图4 陶瓷选择性激光烧结工艺原理图
图5 陶瓷喷胶粘粉成型工艺原理原理
1.2.6 MJ工艺
MJ工艺使用与SLA工艺原料类似的浆料，并利用浆料在UV光下的固化作用完成打印，但无需SLA工艺中的料盒，故其成本较低，但制作大尺寸陶瓷产品较困难，MJ工艺原理见图6。
图6 陶瓷材料喷涂成型工艺原理图
2 陶瓷3D打印在医疗领域的应用
2.1 在齿科中的应用
3D打印技术适合制备牙冠等具有复杂曲面和镂空结构的物体，且成本不会随着零件复杂性的增加而增加[6]。以陶瓷牙贴片的制备为例，传统减材加工过程中，义齿薄边框和边缘容易断裂，后处理需在立
体显微镜下进行，费时费力。相对于传统工艺，3D打印是数字化的，直接由数字模型驱动，再由3D打印机生产陶瓷牙贴片。该模式所需专业技能较少，简化了制造程序，缩短了产品开发周期，见图7。
图7 陶瓷牙贴片传统制备工艺与3D打印比较
氧化锆种植体有较好的力学性能、良好的相容性和稳定的化学性能等优点，在口腔修复领域应用广泛[10-11]。2017年，Anssari等[12]使用锥形束断层扫描(cone-beam computed tomography，CBCT)对下颌部分无牙颌颅骨进行扫描，并用得到的数据建立仿根植入物(root analogue implant，RAI)的CAD 模型，然后使用DLP 3D打印制作出氧化锆RAI。与CAD模型的对比结果显示，仅有1.55%的区域超出阈值(0.5mm)，表明使用3D打印技术制作氧化锆RAI是可行的。2019年，Wang等[13]通过单侧检验(α= 0.05)对铣削制作的和DLP 3D打印制作的氧化锆全瓷冠进行比对，结果表明，3D打印冠的外表面、边缘区、凹面和凹面咬合面均不差于铣削冠对应的真实度，符合临床口腔医学要求。2020年，Huang等[14]运用3D打印技术制作出自釉氧化锆假牙并植入牙体严重受损的患者口腔内，术后的医学观察表明该假牙术后未出现破裂现象，也无需进行术后牙齿的咬合处理。上述应用可见，通过3D打印技术制备的氧化锆修复体或将成为齿科修复的主流。
2.2 在骨科中的应用
由于个体之间的骨骼存在差异性，标准化骨科植入物无法完全与患者贴合，易造成植入物功能受限、
生物力学效果不佳、使用寿命偏短等问题。陶瓷3D打印技术可精确制造出具有特定形状、孔隙率及可控化学成分的陶瓷植入物，从而避免上述问题。
2019年，Zhu等[15]将陶瓷3D打印技术与抗菌纳米改性相结合，获得了具有精确3D结构和有效抗菌性能的氧化锆陶瓷植入髋关节假体。实验证实，制备的假体能够精确匹配相应部位，并表现出良好的生物相容性和抗菌活性。2020年，Feng等[16]使用以HA为主要成分的浆料，利用DLP技术制备出陶瓷骨支架，证实通过DLP技术得出的HA骨支架力学性能和可降解性表现良好。2021年，Wang等[17]通过DLP工艺研制出具有高精度孔隙结构及良好成骨活性的超薄支架用于眶骨
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修复。结果表明，DLP技术有助于优化多孔生物陶瓷支架设计，满足眶骨重建所需的结构稳定性。2022年，Wang等[18]使用DLP技术制备了不同大孔结构的磷酸钙陶瓷，并对磷酸钙陶瓷在体内外的生物活性进行比较，结果表明，大孔结构对成骨率有重要影响，并且球形及凹形大孔更有利于成骨。上述研究提供了一种策略，通过DLP技术，可设计和制造具有合适孔隙结构和理想生物活性的高性能骨科移植物。
料理机菌瓶在骨修复手术过程中，患者面临手术部位感染发炎或肿瘤复发风险，在上述骨支架中加入药物因子可减少感染风险和促进肿瘤的。Marques等[19]在双相磷酸钙浆料中加入左氧氟沙星，并将打印好的多孔骨支架进行冻干处理，制备的骨支架经过药物释放和抑菌测试表明该支架具有长时间持续抑制金黄葡萄球菌生长的能力。Kamboj等[20]、Touri等[21]、Dang 等[22]和Tamjid等[23]分别通过涂层的方式制备了载有万古霉素、阿霉素、盐酸四环素及活性氧的人工骨支架，并研究其药物抑菌特性。结果表明，上述骨支架具备抑制细菌滋长能力。在肿瘤方面，Ma 等[24-25]研究了具有光热及活性氧特性的人工骨支架表明，骨支架的效果较为理想，80%以上的肉瘤细胞发生凋亡。Zhang等[26]制备了具有磁热特性的骨支架并进行了体外骨肉瘤细胞活性实验，结果表明，约75%的小鼠骨肉瘤细胞均发生凋亡。Zhuang等[27]制备了同时具有磁热和光热特性的骨支架，经过体外实验表明，几乎所有肉瘤细胞均发生凋亡。上述研究证实载有药物因子的骨支架能有效预防伤口发炎及肿瘤复发，提高患者治愈率，在骨科临床应用中有着良好的应用前景。2.3 在组织工程与再生医学中的应用
在组织工程与再生医学领域，对利用3D打印技术制作的陶瓷组织工程支架的需求逐渐提升。组织工程支架作为组织工程的关键要素之一，需要具有良好的生物相容性和一定机械强度，同时其内部结构会影响细胞活性和细胞增殖[28]。
2020年，Zhang等[29]利用DLP技术制备出具有完整层次的Haversian仿骨支架，实验表明Haversian仿骨支架可促进新骨形成和血管生长。2022年，Zhang 等[30]设计一款树状生物陶瓷(tree-like bioceramic，TLB)支架，该支架具有较大的可变性和灵活性。将骨髓间充质干细胞(b o n e m a r r o w -d e r i v e d mesenchymal stem cells，BMSCs)和雪旺细胞
(Schwann cells，SCs)分别接种于TLB支架的叶片上构成共培养体系，结果表明TLB支架能够充分支持BMSCs-SCs共培养体系的黏附、增殖、成骨及神经源性分化，具有良好的骨再生和神经再生效果。2022年，Liu 等[31]报道，以仿生分层复合陶瓷(β-TCP/CaSiO 3)支架为结构，微米和(或)纳米HA为表层，制备具有仿生层次结构的支架，结果显示，HA表层加快了毛细血管形成、骨质增强及新骨基质形成，证实上述支架可作为骨再生的有效材料。上述应用的成功促进了生物陶瓷支架在组织再生领域的进展，也为此后组织工程支架提供了新的发展方向。3 陶瓷3D打印面临的挑战 3.1 工艺问题
综合陶瓷3D打印研究现状，目前尚未出现一种通用的陶瓷3D打印工艺满足上述领域的需求。SLA 及DLP等工艺可实现精密植入物的制造，但制备低粘度、高固含且流变性能优异的陶瓷浆料较为困难，
并且后期热处理工序会影响最终烧结体的机械性能[32]。SLS工艺无后期热处理工序，但其精度低，陶瓷成品表面粗糙，无法满足部分应用需求。此外，在打印过程中，材料易发生复杂化学反应并伴随复杂的物理形变[33]。该反应与形变受材料、结构设计、后处理等诸多因素的影响。因此，在加工过程中难以准确把握材料、结构及性能之间的关系。此前的多项研究建立了神经网络来预测上述形变，更深入地了解材料如何受3D 打印工艺的某些方法的影响，有助于预防微裂痕和变形等普遍问题，以及权衡生物活性和机械性能[34-37]。3.2 制作过程中的医工交互
3D打印的个性化及定制化特点，决定了其制备过程中需要医生根据患者个性化需求对产品进行不同设计。设计的来源不同，如齿科的植入物建模需借助口腔3D扫描仪完成，而骨科植入物需借助CT扫描，再由专业工程软件完成建模[38]。但负责建模的人员可能不完全了解手术需求，或与手术医师沟通不顺畅，致使有些模型仅复原了影像数据，但未去除与诊断无关却遮挡了病损部位的其他组织，打印出的植入物不仅无法起到作用，还可能会阻碍[39]。设计的合理性及工程上的实现需专业医师协同工程师共同完成，大量医工交互的环节中，需保证设计、开发和输入及输出环节的通畅。
3.3 监管挑战
3D打印在医学领域的创新技术，涉及信息采
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集、传递、医工交互等工序，工艺和应用尚在探索阶段，如何把控新技术和设计不定型带来的风险，是陶瓷3D打印产业化面临的重大挑战[40-41]。目前，我国监管部门积极推动3D打印植入物评价研究，制定了一系列标准和指导原则，如国家药品监督管理局2020年发布的《用于增材制造的医用Ti-6Al-4V/Ti-6Al-4V ELI粉末》(YY/T1701-2020)[42]，同年发布的《3D打印髋臼杯产品注册技术审查指导原则》及《3D打印人工椎体注册技术审查指导原则》[43]；2021年发布的《增材制造医疗产品3D打印钛合金植入物金属离子析出评价方法》(YY/T1802-2021)[44]及《医用增材制造粉末床熔融成形工艺金属粉末清洗及清洗效果验证方法》(YY/T1809-2021)[45]；2022年发布的《增材制造聚醚醚酮植入物注册审查指导原则》[46]。上述标准和指导原则多针对相对成熟的金属材料和高分子材料，尚无针对3D打印陶瓷类的材料和产品的安全性和有效性的评价方法及标准，因此需更多验证资料和详细的风险评估资料，确保患者受益大于风险。
4 展望
陶瓷3D打印技术已在骨科、齿科、组织工程与再生医学等领域展现出良好的应用前景。同时针对多材料、高强度及载药的陶瓷3D打印技术正成为研究热点，以满足更多患者的需求[47]。3D打印技术柔性化特点将为个性化医疗的实现提供有利条件，随着技术的不断发展与完善，患者将享受到更优质的精
准化医疗服务。作为一项具有开创性意义的技术，陶瓷3D打印技术在生物医学领域具有重要的应用价值。
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不锈钢精密冲压
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参考文献
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