doi：10.3969/j.issn.1000-484X.2021.07.003
业康栾会玲李振皓②李振宇③孙嫣④王志安金祖汉⑤黄晶晶金捷毛培江
（浙江省中药研究所有限公司，杭州310023）
中图分类号R392.1文献标志码A文章编号1000-484X（2021）07-0786-05
［摘要］目的：对比研究地塞米松、氢化可的松、聚肌胞苷酸以及苯甲酸雌二醇分别诱导的小鼠胸腺萎缩模型。方法：将55只雌性ICR小鼠分为5组，除对照组外分别给予地塞米松磷酸钠、氢化可的松、聚肌胞苷酸与苯甲酸雌二醇建立模型。观察其胸腺指数、脾脏指数、血细胞变化、血浆中MDA与GST水平、胸腺病理学检测、胸腺细胞凋亡以及相关蛋白的表达情况。结果：各模型组小鼠胸腺指数较对照组均显著降低（P<0.01）。血细胞分析结果中聚肌胞苷酸组白细胞计数低于对照组（P<胞苷酸
0.01），雌二醇组高于对照组（P<0.05）；雌二醇组淋巴细胞百分率较对照组降低（P<0.01）。地塞米松组、氢化可的松组血浆中MDA含量较对照组显著性降低，雌二醇组较对照组显著性升高（P<0.01）。胸腺HE病理学染结果表明地塞米松与氢化可的松诱导的胸腺皮质细胞大量坏死，组织萎缩严重，而聚肌胞苷酸与苯甲酸雌二醇所诱导的模型则较轻。胸腺TUNEL检测结果发现对照组小鼠胸腺仅存在极少数
细胞出现凋亡，其余组别胸腺皮质均出现大量的细胞凋亡，其中雌二醇组皮质髓质均出现较为明显的凋亡。蛋白电泳结果中地塞米松组与氢化可的松组小鼠胸腺中所测凋亡及炎症蛋白的表达量均显著低于对照组；聚肌胞苷酸组caspase-3、NF-κB激活水平与对照组无显著性差异，但其caspase-3、NF-κB蛋白的表达总量均高于对照组（P< 0.05）；雌二醇组NF-κB蛋白磷酸化水平以及TNF-α蛋白的表达低于对照组（P<0.05），而IL-6的表达量高于对照组（P<0.05）。结论：4种药物均能够成功诱导胸腺的萎缩，但胸腺萎缩程度存在较大差异，故药效评价时应注意模型的选择。
［关键词］胸腺萎缩；模型；地塞米松；氢化可的松；聚肌胞苷酸；雌二醇
Comparative study of thymus atrophy models induced by different drugs in mice YE Kang，LUAN Hui-Ling，LI Zhen-Hao，LI Zhen-Yu，SUN Yan，WANG Zhi-An，JIN Zu-Han，HUANG Jing-Jing，JIN Jie，MAO Pei-Jiang.Zhejiang Research Institute of Chinese Medicine Co.Ltd，Hangzhou310023，China
［Abstract］Objective：To compare the differences in thymic atrophy mouse models respectively induced by dexamethasone，hydrocortisone，polyinosinic acid and estradiol benzoate.Methods：Fifty-five female ICR mice were divided into five groups.In addi‐tion to the control group，dexamethasone sodium phosphate，hydrocortisone，polyinosinic acid and estradiol benzoate were
adminis‐tered to establish models.Observe the thymus index，spleen index，blood cell changes，MDA and GST levels in plasma，thymus path‐ological examination，thymus cells apoptosis and expression of inflammation-related proteins.Results：The thymus index of mice in each model group was significantly reduced compared with the control group（P<0.01）.In the blood cell analysis，the white blood cell count of the polyinosinc group was lower than the control group（P<0.01），and the estradiol group was higher than the control group（P< 0.05）.The percentage of lymphocytes in the estradiol group was lower than that in the control group（P<0.01）.Plasma MDA content in dexamethasone group and hydrocortisone group was significantly lower than the control group，and estradiol group was higher than the control group（P<0.01）.The pathological results showed that thymic cortex cells induced by dexamethasone and hydrocortisone had massive necrosis and severe tissue atrophy，while the model induced by the polyinosinc group and estradiol was lighter.The results of thymus apoptosis showed that only a few cells of the thymus of the control group had apoptosis，and the other groups had a large num‐ber of apoptosis，especially the estradiol group.The results of protein electrophoresis in the dexamethasone and hydrocortisone group showed significantly lower apoptosis and inflammatory protein expression in the thymus than the control group；The activation ratios of caspase-3and NF-κB in the polyinosinc group were not significantly different from those in the control group，but the total protein ex‐pression was higher tha
n that in the control group（P<0.05）；The proportion of NF-κB phosphorylation and the expression of TNF-αin the estradiol group were lower than those in the control group（P<0.05），while the expression of IL-6was higher than that in the con‐trol group（P<0.05）.Conclusion：All four drugs can successfully induce thymic atrophy，but the degree of thymic atrophy is quite dif‐①本文为浙江省中医药科技计划项目（2020ZA085）；浙江省食品药品检验研究院新型冠状病毒感染应急科研攻关专项（zsyjk2020001）；桐乡市
新型冠状病毒感染肺炎应急防治科技计划项目（202001003）。
②浙江寿仙谷植物药研究院有限公司，杭州311121。
③金华寿仙谷药业有限公司，金华321200。
④杭州市第一人民医院，杭州310006。
⑤通信作者，E-mail：j_zh502@sina。
作者简介：业康，男，硕士，工程师，主要从事药理学方面研究，E-mail：yksimon1988@163。
ferent.Therefore，attention should be paid to the choice of model when evaluating the efficacy.
［Key words］Thymus atrophy；Model；Dexamethasone；Hydrocortisone；Polyinosinic acid；Estradiol
胸腺是免疫系统中重要的中枢器官，自然衰
老、病毒感染以及外伤等均可产生胸腺萎缩，从而
导致免疫力下降，加速衰老与疾病的发生［1］。针对
不同的病因建立相应的动物模型可为新药药效的
评价提供良好的研究载体，目前国内使用较多的胸
腺萎缩动物模型为地塞米松等糖皮质激素、聚肌胞
苷酸以及苯甲酸雌二醇诱导的模型，但多种模型之
间缺乏对比。地塞米松与氢化可的松均为糖皮质
激素，其诱导胸腺萎缩的机制可能为诱导CD4+CD8+双阳性胸腺细胞凋亡，导致大量胸腺细胞损耗，器
官严重萎缩［2-3］。人体感染流感等病毒后，胸腺可能
出现萎缩与功能损伤，影响T细胞分化、成熟、迁徙
及免疫记忆形成，从而影响免疫系统功能［4］。聚肌
胞苷酸Poly（I：C）可模拟病毒感染的免疫激活机制从而诱发胸腺萎缩。有学者认为Poly（I：C）通过MDA5相关途径诱导胸腺快速萎缩，而Poly（I：C）也可能模拟出SIV感染导致外周初始型CD4升高的诱导机制［5-6］。有研究报道雌二醇可激活Fas/FasL凋亡通路，通过上调该信号传导途径中介物FADD的表达量，进而促进与Caspase-8的结合，激发Caspase 级联反应，诱导小鼠胸腺细胞凋亡［7］。本研究将从脏器指数、血细胞分析、组织病理以及相关凋亡蛋白的表达等角度对比上述多种胸腺萎缩小鼠模型的差异。
1材料与方法
1.1材料
1.1.1动物与分组SPF级雌性ICR小鼠，20~ 22g，共55只，5周龄，由浙江省医学科学院实验动物中心提供。实验动物生产许可证号：SCXK（浙）2019-0002。质量合格证号：1909050117。饲养于清洁级动物房，温度18~26℃，相对湿度40%~70%，光照明暗交替各12h，通风22次/h。实验动物使用许
可证号：SYXK（浙）2018-0011。试验共分为5组，每组11只小鼠，分别为对照组、地塞米松组、氢化可的松组、聚肌胞苷酸组与雌二醇组。
1.1.2材料与仪器地塞米松磷酸钠注射液（山西省芮城科龙兽药有限公司，批号：20190503）；氢化可的松注射液（山西兆益生物有限公司，批号：19030102）；聚肌胞苷酸Poly（I：C）（含量≥90%）（湖北威德利化学科技有限公司，批号：HBW190801-03）；苯甲酸雌二醇注射液（上海全宇生物科技（驻
马店）动物药业有限公司，批号：20180401）；丙二醛（MDA）含量检测试剂盒（批号：20190909）、谷胱甘肽-S-转移酶（GST）活性检测试剂盒（批号：20190801）均购自索莱宝科技有限公司；TUNEL细胞凋亡检测试剂盒（批号：************）购自碧云天生物技术有限公司；苏木精/伊红染料（上海品伊生物科技有限公司，批号PT0298B-20190110）；β-actin抗体（批号3700T-16）、Caspase-3抗体（批号9662S-18）、NF-
κB p65抗体批号8242T-9）、P-NF-κB p65抗体（批号3033T-16）、TNF-α抗体（批号3707S-4）、IL-6抗体（批号12912T-2）均购自CST公司。
RM2235轮转式切片机、ASP200S智能脱水机、HI-1210摊片机、HI-1220烘片机、XL自动玻片染机、DM4000生物荧光显微镜均购自Leica公司；CS120FNX落地式微量超速冷冻离心机（HITA‐CHI）
、XT2000i全自动血细胞分析仪（Sysmex）、M200Pro多功能酶标仪（TECAN）、Western Blotting 设备均购自Bio-Rad公司。
1.2方法
1.2.1模型建立与动物处理地塞米松组小鼠隔天腹腔注射地塞米松磷酸钠注射液［0.2mg/ (10g·d)］，共2次；氢化可的松组连续每天腹腔注射氢化可的松注射液［0.2mg/（10g·d）］，共4次；聚肌胞苷酸组隔天腹腔注射聚肌胞苷酸生理盐水溶液［0.2mg/(只·d）］，共3次；雌二醇组隔天腹腔注射苯甲酸雌二醇注射液［0.1mg/（只·d）］，共6次；对照组不做任何实验操作。通过给药造模开始时间的调整，使各组别最后1次给药在同1天。给药24h 后，称取动物体重并眼内眦取血，脱颈椎处死后取其胸腺与脾脏称重，观察其形态并计算脏器指数。取部分胸腺与脾脏置于福尔马林溶液中用于病理与免疫组化检测，其余部分置于-80℃中冷冻保存，用于蛋白电泳检测。
1.2.2血细胞分析及血浆中MDA、GST含量的检测眼内眦取血后置于EDTA-2K抗凝管中，充分摇匀后于全自动血细胞分析仪中进行分析。剩余抗凝全血4000r/min离心15min后抽取上层血浆，参照MDA、GST检测试剂盒说明书方法进行MDA、GST的含量检测。
1.2.3胸腺形态观察与HE病理学检测末次给药24h后处死小鼠并解剖取胸腺，先进行肉眼观察胸腺外观形态。组织样本置于福尔马林溶液，制作
成石蜡切片后进行常规HE染，于显微镜下观察各组别胸腺病理学变化。
机房环控1.2.4TUNEL法胸腺细胞凋亡检测利用1.2.3石蜡切片，参照显法TUNEL细胞凋亡检测试剂盒说明书方法检测各组小鼠胸腺细胞凋亡情况。
1.2.5胸腺组织中凋亡及炎症相关蛋白的检测采用Western blot法对各组小鼠胸腺中Caspase-3、NF-
κB、P-NF-κB、TNF-α、IL-6蛋白的表达量进行检测。称取20mg胸腺组织，加入预冷的组织裂解液，使用组织匀浆器于冰上充分研磨，10000g离心20min，收集上清。按照试剂盒说明书，利用BCA法测定蛋白质浓度。吸取10μl蛋白样品于10%的SDS-PAGE电泳，电转至PVDF膜。PVDF膜放入5%的脱脂牛奶中，于室温摇床封闭2h，加入一抗4℃过夜。TBST洗3次，辣根过氧化酶HRP标记的二抗孵育，室温1h，TBST洗3次。采用ECL试剂盒进行显反应，并利用Quantity One软件进行结果分析。1.3统计学分析使用SPSS20.0软件对数据进行处理，以xˉ±s表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析，以P<0.05表示差异有统计学意义。
2结果
2.1胸腺与脾脏形态观察与脏器指数与对照组
相比，各模型组胸腺重量均下降，胸腺指数呈极显著性差异，见图1。其中地塞米松与氢化可的松组胸
腺萎缩严重，解剖时发现其胸腺体积较小。聚肌胞苷酸与雌二醇组小鼠脾脏重量增加，与对照组比较有极显著性差异，而地塞米松组脾脏与对照组相比发生了萎缩，脾脏指数下降，见表1。
2.2血细胞分析结果使用XT2000i全自动血细胞分析仪对各组小鼠血细胞进行分析。白细胞计数结果中，地塞米松、氢化可的松组与对照组无显著性差异，而聚肌胞苷酸组较对照组显著性降低（P<0.01），雌二醇组较对照组显著性升高（P<
0.01）。淋巴细胞百分比结果中，地塞米松、雌二醇组与对照组相比均显著性降低，见表2。
2.3血浆中MDA与GST含量检测结果与对照组相比，地塞米松与氢化可的松组血浆中MDA含量均显著性下降，而雌二醇组呈显著性增高（P<0.01）。GST为体内解毒系统的关键组成部分，经检测各模型组与对照组无显著性差异，见表3。
2.4胸腺HE染病理学检测造模结束后，取各组小鼠胸腺进行常规HE染，观察其胸腺病理学变化。可见对照组小鼠胸腺组织结构清晰，皮质髓质分界较为明显，皮质区淋巴细胞排列规整、密集，髓质区可见胸腺小体。地塞米松与氢化可的松组皮质变薄，胸腺细胞数显著性减少，结构疏松，见大
表1各组别小鼠胸腺指数与脾脏指数（xˉ±s，n=11）
Tab.1Thymus index and spleen index of mice in each group（xˉ±s，n=11）
Indexs Thymus（10-3）Spleen（10-3）
Control
2.37±0.59
4.32±0.83
Dexamethasone
0.96±0.411）
2.78±0.601）
Hydrocortisone
0.72±0.361）
4.54±2.38
Polyinosinic Acid
1.69±0.291）
6.09±0.961）
Estradiol
1.28±0.501）
5.15±0.531）
Note：Compared with control group，1）P<0.01.
表2各组别小鼠血细胞分析结果（xˉ±s，n=11）
Tab.2Blood cell analysis of mice in each group（xˉ±s，n=11）
Indexs WBC（103μl-1）LYMPH（%）LYMPH#（103μl-1）NEUT（%）NEUT#（103μl-1）MONO（%）MONO#（103μl-1）
EO（%）EO#（103μl-1）
Control
4.54±1.18
88.68±8.93
4.08±1.14
8.95±8.87
0.42±0.47
2.13±
3.85
0.01±0.01
2.78±
3.70
0.10±0.05
Dexamethasone
3.97±1.39
75.49±15.751）
3.00±1.201）
22.11±14.81）
0.88±0.72
4.34±8.23
0.01±0.01
5.73±7.93
0.08±0.05
Hydrocortisone
6.08±3.75
78.83±14.03
5.04±3.59
4.20±4.41
0.18±0.16羽毛球柱
1.31±1.962）
0.83±0.622）
1.67±1.822）
0.03±0.022）
Polyinosinic Acid
2.75±0.712）
84.71±9.55
2.32±0.622）
11.94±8.61
0.34±0.26
2.78±4.512）
0.07±0.032）
3.59±
4.252）
0.02±0.012）
Estradiol
5.97±1.601）
76.67±9.412）
4.67±1.74
21.31±8.782）
1.19±0.482）
4.56±7.57
0.03±0.02
6.05±
7.09cslg
0.09±0.05
Note：Compared with control group，1）P<0.05，2）P<0.01.
量网状上皮细胞，甚至细胞胞浆内有空泡存在。聚肌胞苷酸组胸腺髓质增多，皮质与髓质分界出现混
乱，单核巨噬细胞增多。雌二醇组皮质与髓质分界不够清晰，皮质减少，而髓质略有增加，见图2。2.5
胸腺组织TUNEL 细胞凋亡检测
使用显
法TUNEL 细胞凋亡检测试剂盒对各组小鼠胸腺进行凋亡检测。细胞发生凋亡时，会激活一些DNA 内切酶，会切断核小体间基因组DNA ，利用HRP 与DAB 显标记发生凋亡的细胞，呈棕褐
。对照组小鼠胸腺仅有极少数细胞发生凋亡情况，其余组别胸腺皮质均出现大量的细胞凋亡，其中雌二醇组皮质髓质均出现较为明显的凋亡，见图3。2.6
胸腺中相关凋亡蛋白的检测
通过对各组别
小鼠胸腺中凋亡及炎症通路关键蛋白的检测，如
caspase -3、NF -κB 等蛋白，发现多种模型小鼠之间相
关蛋白表达量差异较大，表明其胸腺萎缩机制的不同。本研究蛋白电泳结果中对照组caspase -3与NF -κB 蛋白均被激活，且TNF -α、IL -6蛋白均有较高的表达量。地塞米松组与氢化可的松组小鼠胸腺中caspase -3、NF -κB 激活水平以及TNF -α、IL -6蛋白的表达量均显著低于对照组（P <0.05）。聚肌胞苷酸组caspase -3、NF -κB 激活水平与对照组相比无显著性差异，但其caspase -3、NF -κB 蛋白的表达总量均显著高于对照组（P <0.05）。雌二醇组与对照组相比，其NF -κB 蛋白磷酸化水平以及TNF -α蛋白的表达低于对照组（P <0.05），而IL -6的表达显著高于对照组（P <0.05），见图4。
3讨论
陈拥彬等［8］通过免疫组化等方法研究发现小鼠
日龄从42d 后相比幼龄小鼠胸腺细胞凋亡逐渐增多，且T 细胞数量明显减少，至56d 时凋亡呈极显著
表3各组别小鼠血浆中MDA 与GST 含量（x ˉ±s ，n =11）
Tab.3
MDA and GST in plasma of mice in each group （x ˉ±s ，n =11）
Indexs
MDA （nmol /ml ）
GST （U /ml ）Control
3.88±1.281.10±0.21Dexamethasone 1.06±0.632）
1.28±0.46Hydrocortisone
2.09±1.311）1.34±0.43
Polyinosinic Acid 5.38±2.671.08±0.35
Estradiol
6.99±3.792）1.16±0.24
Note ：Compared with control group ，1）P <0.05，2）P <0.
01.
图2各组别小鼠胸腺HE 染病理学检测结果
Fig.2
Results of HE staining of mice thymus in each group
Note ：1.Control group ；2.Dexamethasone group ；3.Hydrocortisone
group ；4.Polyinosinic acid group ；5.Estradiol
group.
图3各组别小鼠胸腺TUNEL 细胞凋亡检测结果Fig.3
TUNEL tests of thymus in each group
Note ：1.Control group ；2.Dexamethasone group ；3.Hydrocortisone
group ；4.Polyinosinic acid group ；5.Estradiol
group.
图4各组小鼠胸腺中凋亡及炎症蛋白的表达情况（n =3）Fig.4
Apoptosis and inflammatory protein expression in thymus of mice in each group （n =3）
Note ：1~5represent the control group ，dexamethasone group ，hydrocorti‐
sone group ，polyinosinic acid group ，and estradiol group respec‐
节能
tively.Compared with control group ，*.P <0.
05.
图1各组别小鼠胸腺一般形态学观察
Fig.1
General morphological observation of thymus in mice
Note ：1~5represent the control group ，dexamethasone group ，hydrocor‐
tisone group ，polyinosinic acid group and estradiol group respec‐
tively.
性差异。本研究中对照组ICR小鼠在解剖时约为8周龄，HE染及TUNEL细胞凋亡检测结果显示其已出现较为轻微的细胞凋亡，且多发生在皮质；其胸腺中凋亡及炎症蛋白的表达却有较高的表达，其中Caspase-3凋亡蛋白与NF-κB炎症信号传导通路被激活，同时其下游TNF-α及IL-6的表达量升高，研究结果与文献报道一致，8周龄的ICR小鼠胸腺已出现大量细胞的凋亡。
本研究中所选用动物模型的造模给药剂量均参考已发表文献［6，9-10］。各胸腺萎缩小鼠模型存在较大差异，如胸腺指数，与对照组相比各模型组均有显著性差异，但各模型组间同时存在巨大差异，地塞米松与氢化可的松组的胸腺指数要远低于聚肌胞苷酸组与雌二醇组，解剖时发现前者的胸腺极度萎缩，甚至不易辨别，造模程度较重，而后者的胸腺重量约为对照组的1/2水平。血细胞分析结果中，白细胞计数与淋巴细胞百分率较为重要，结果显示聚肌胞苷酸组的白细胞显著低于对照组与其他各模型组，说明其对小鼠的整个免疫系统具有抑制作用，而其淋巴细胞百分率与对照组无差异，表明其对淋巴细胞无特异性抑制；而雌激素组白细胞计数显著高于对照组，但其淋巴细胞百分率远低于对照组，说明雌激素对淋巴细胞有特异性抑制，而淋巴细胞主要在胸腺中完成生长发育，则可以间接说明雌激
素对胸腺具有特异性抑制。胸腺HE染结果中地塞米松与氢化可的松组胸腺萎缩严重，皮质及髓质细胞大量死亡，严重程度远超聚肌胞苷酸与雌二醇诱导的萎缩，虽然其造模时间短，但造成的胸腺萎缩却十分严重；TUNEL细胞凋亡结果显示，造模结束时雌二醇诱导的胸腺萎缩模型胸腺中有大量细胞凋亡，且皮质髓质均发生凋亡，较其余模型组更为严重，说明其造模给药结束时仍存在大量细胞凋亡，是一种组织慢性凋亡的过程；Western blot 结果发现地塞米松组与氢化可的松组caspase-3与
NF-κB蛋白表达及激活均处于较低的水平，考虑到其组织已严重萎缩，说明在造模结束时其已完成了组织的凋亡，而聚肌胞苷酸组却仍维持在较高的表达水平。
四种胸腺萎缩模型均可以诱导出胸腺器官的显著性萎缩，但塞米松组与氢化可的松组所诱导的胸腺萎缩模型可以理解为急性萎缩模型，造模时间短，造模程度严重；聚肌胞苷酸组与雌激素组所诱导的胸腺萎缩模型相对较为温和，属于慢性持续性的萎缩模型。药效评价时可优先选择慢性萎缩模型，更有利于前期药效的筛选。研究者将对各胸腺萎缩模型的恢复情况进一步深入研究，得出其自身恢复周期，从而确认各模型造模后给药窗口期的长短，提高药效评价的准确性。
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［收稿2020‐01‐07修回2020‐02‐21］
（编辑苗磊）
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