第35卷第3期
2006年3月
应 用 化 工
App lied Che m ical I ndustry
Vol .35No .3M ar .2006
收稿日期:2006202215
基金项目：浙江省教育厅基金项目(20030095)
作者简介：程冬萍(1976-)，女，浙江平阳人，浙江工业大学讲师，硕士，主要从事药物中间体的合成研究工作。电话: (0571)88320613,E 2mail:dongp ingchengxu@hot m ail
程冬萍，于文博，夏成才，颜继忠
(浙江工业大学药学院，浙江杭州 310014)
摘 要：丙炔胺和环戊酮在无水乙醇中回流反应5h 生成2,32环戊烯并吡啶，收率55%。72氨基头孢烷酸和22甲氧亚氨基222(22氨基242噻唑基)2(z )2硫代乙酸苯胼噻唑酯(AE 活性酯)发生酰化反应生成头孢噻肟酸，收率90%。 在三硅烷作用下，头孢噻肟酸与2,32环戊烯并吡啶反应，生成头孢匹罗，收率65%。1
H NMR 对产物及中间
热转印墨水配方电磁水泵体进行了鉴定。
关键词：头孢匹罗；丙炔胺;2,32环戊烯并吡啶;AE 活性酯；合成
中图分类号:O 626 文献标识码:A 文章编号:1671-3206(2006)03-0183-02
Synthesis of cefpi ro me
CHEN G D ong 2ping,YU W en 2bo,X I A Cheng 2ca i,YAN J i 2zhong
(College of Phar maceutical,Zhejiang University of Technol ogy,Hangzhou 310014,China )
Abstract:2,32Cycl opentenopyridine was p repared by reacti on of cycl opentanone and p r opargyla m ine in abs olute ethanol,refluxing 5h,the yield was 55%.Cef otaxi m e acid was synthesized by 72ACA and AE active ester,the yield was 90%.Then,in the p resence of tri m ethyli odosiliane,cef p ir ome was obtained thr ough the reacti on of cef otaxi m e acid and 2,32cycl opentenopyridine,the yield was 65%.The structure of target substance and inter mediate were deter m ined by 1
H NMR.
Key words:cef p ir ome;p r opargyla m ine;2,32cycl opentenopyridine;AE active ester;synthesis
头孢匹罗系第四代新型超广谱头孢菌素，是由德国Hoechst 公司开发的，于1992年以Cefr om 的商品在瑞典首先上市的[1]
。
目前合成头孢匹罗都是以72氨基头孢烷酸(72ACA )作为原料，主要有两条路线:①72ACA 先与氨噻肟酸的活性衍生物发生酰化反应，生成头孢噻肟酸，然后再和2,32环戊烯并吡啶发生取代反应生成头孢匹罗[2,3]
;②先和2,32环戊烯并吡啶进行取代反应生成72ACA，再进行酰化反应，得到目标产物[4,5]。头孢噻肟 酸是第三代头孢菌素，国内已有生产，我们选择了先酰化后取代的合成路线。
2,32环戊烯并吡啶是合成头孢匹罗的重要中间体，文献报道的合成或是采用的路线复杂或是催化剂昂贵[6,7]
。本合成路线采用价格低廉的铜盐催化
剂一步法合成[8]
，此法国内未见报道。
1 实验部分
1.1 试剂与仪器
无水乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、氢氧化钠、三甲
基碘硅烷、AE 活性酯、72ACA 、碘化钾均为分析纯;
丙炔胺为化学纯。
JA 2003型电子天平；温度计(未校正);JB50
型电子电动搅拌机;PHS23C 型酸度计；岛津高效液相分析仪;B ruker AC 280型核磁共振仪(400MHz )。1.2 实验方法
1.2.1 2,32环戊烯并吡啶的合成 在50mL 三口
烧瓶中，加入无水乙醇15mL，环戊酮0.42g (5mmol )，催化剂0.15mmol 。磁力搅拌，升温至78℃，缓慢滴加丙炔胺0.55g (10mmol )和10mL
无水乙醇。反应过程用T LC 检测,5h 后原料基本消失。常压过滤除去铜盐，剩余物质溶于乙酸乙酯，用6mol/L HCl 萃取三次，水相用固体Na OH 调pH 值至8，再用乙酸乙酯萃取水相三次，用无水Na 2S O 4干燥有机相，过滤，减压蒸出乙酸乙酯，剩余物质经低压蒸馏得到黄液体2,32环戊烯并吡啶
(0.327g )，收率55%。1
H NMR (CDCl 3,400MHz ):δ2.11(m ,2H ),2.93(t,J =7.5Hz,2H ),3.01(t,J =7.6Hz,2H );7.01(m ,1H ),7.48(d,J =7.4Hz,1H ),8.33(d,J =4.4Hz,1H )×10-6
。
应用化工第35卷
1.2.2 头孢噻肟酸的合成 在50mL三口烧瓶中，加72ACA(1.0g)和1.482g22甲氧亚氨基222(22氨基242噻唑基)2(z)2硫代乙酸苯胼噻唑酯(AE活性酯)于15mL的二氯甲烷中，再加入0.1mL DMF (催化剂)和三乙胺0.56mL，保持温度在25～30℃。开始搅拌2h，加入7.4mL蒸馏水，搅拌5m in，静置分层。得到有机相与水相，在有机相中加入4mL蒸馏水再次分层。合并两次的水相，用3.6mL二氯甲烷洗涤两次。洗涤好后的水相中加入2.2mL四氢呋喃(T HF)，用稀盐酸调pH至3，析出白晶体，静置养晶1.5h。过滤，滤饼用2mL丙酮洗涤两次，真空干燥，得到头孢噻肟酸。收率90%，纯度95%以上(HP LC)。
1.2.3 头孢匹罗二氢碘酸盐的合成 在50mL三口烧瓶中，用高纯氮置换空气，将1mL(0.7mmol)的三硅烷溶于9mL的干燥的二氯甲烷中，将溶液冷却到5℃以下，加入1mL(0.85mmol)的环戊烯并吡啶，加入过程中，保持体系的温度不超过10℃。加入0.455g(1mmol)头孢噻肟酸。回流2h，冷却反应体系到5℃以下，加入2mL2mol/L HCl和0.6g KI的溶液，搅拌30m in，放入冰箱中过夜，将沉淀过滤，用丙酮洗涤。真空干燥，得黄固体，为头孢匹罗的二氢碘酸盐，收率65%，纯度96.0%(HP LC)。1H NMRδ2.21～2.22(2H,m),δ
3.06～3.23(4H,m),δ3.86(3H,s),δ3.37(1H,
d),δ3.37(1H,d),δ5.17(1H,d),δ5.19(1H,d),δ5.35(1H,d),δ5.75(1H,d),δ6.89(1H,s),δ
举宫是什么意思
7.65(1H,t),δ8.17(1H,t),8.17(1H,d),
8.42(1H,d)
。2 结论
以丙炔胺为原料一步催化合成了2,32环戊烯并吡啶，收率达到55%，纯度98%，该路线国内未见报道。72ACA与AE活性酯反应合成头孢噻肟酸，收率为90%，纯度95%以上，产物无须进一步提纯直接进行下面反应。在三硅烷作用下，头孢噻肟酸与2,32环戊烯并吡啶反应，合成头孢匹罗二氢碘
酸盐，收率65%。
参考文献:
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美国《化学文摘》收录陕西省石油和化工行业期刊中应用化工杂志排序第一名。
2005年应用化工杂志为美国《化学文摘》千种期刊表收录期刊。
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