(19)中华人民共和国国家知识产权局
工业盐水
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610130276.0
(22)申请日 2016.03.08
(71)申请人 中国科学院成都有机化学有限公司
地址 610000 四川省成都市高新区创业东
路高新大厦
申请人 成都诺维尔生物医药有限公司
(72)发明人 李建高 赵玉燕 郑施洋 李睿
ESBLS菌
支永刚
(51)Int.Cl.
C07C 49/792(2006.01)
C07C 45/67(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明提供了一种苯基环戊基甲酮的制备
方法，以2-环戊基苯甲酰乙酸酯为原料，在碱性
所述的2-环戊基苯甲酰乙酸酯为2-环戊基苯甲
酰乙酸甲酯或者2-环戊基苯甲酰乙酸乙酯。采用
绿环保的溶剂，环境污染小，操作容易，收率
高，工艺周期短，
生产成本低。权利要求书1页 说明书6页CN 105753682 A 2016.07.13
C N 105753682
A
1.一种苯基环戊基甲酮的制备方法，其特征在于：在碱存在的条件下，2-环戊基苯甲酰乙酸酯在溶剂 中水解，得到产物苯基环戊基甲酮；所述的2-环戊基苯甲酰乙酸酯为2-环戊基苯甲酰乙酸甲酯或者2-环戊基苯甲酰乙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的一种苯基环戊基甲酮的制备方法，其特征在于：所述的2-环戊基苯甲酰乙酸酯与碱的摩尔比为1:1.5-1:
3.0。
3.根据权利要求1所述的一种苯基环戊基甲酮的制备方法，其特征在于：所述水解反应的温度为60-100℃，反应时间为3-10h。 4.根据权利要求3所述的一种苯基环戊基甲酮的制备方法，其特征在于：所述水解反应的温度为80-100℃，反应时间为5-8h。
5.根据权利要求1所述的一种苯基环戊基甲酮的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为水、N ,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和甲苯中的一种或多种的混合。
6.根据权利要求5所述的一种苯基环戊基甲酮的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为水。
炒茶机7.根据权利要求1所述的一种苯基环戊基甲酮的制备方法，其特征在于：所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种的混合。
8.根据权利要求7所述的一种苯基环戊基甲酮的制备方法，其特征在于：所述的碱为氢氧化钠或者氢氧化钾。
权 利 要 求 书1/1页CN 105753682 A
一种苯基环戊基甲酮的制备方法
技术领域
[0001]本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸戊乙奎醚关键中间体苯基环戊基甲酮的高效制备方法。
背景技术烷基叔丁基醚
[0002]盐酸戊乙奎醚(penehyclidine hydrochloride,PCHE)是一新的抗胆碱1类新药，主要用于麻醉前给药以抑制唾液腺和气道腺体分泌、有机磷毒物(农药)中毒急救以及中毒后期或胆碱酯酶(ChE)老化后维持阿托品化。
[0003]苯基环戊基甲酮是合成盐酸戊乙奎醚的关键中间体，结构如下：
cpich
[0004]现有的合成技术有：
[0005]1、Tetrahedron Letters，2006，47,7749-7753报道的合成方法：
[0006]该路线以钛酸酯和环戊基氯化镁在低温下生成环戊基钛酸酯，然后加入苯甲氰、H3O+即可得到苯基环戊基甲酮，收率仅为10％。 [0007]该路线的局限在于反应以钛酸酯为催化剂，采用格氏试剂的催化加成反应需要无水无氧条件，反应条件苛刻，且收率仅为10％，不适合工业大规模生产。另外，所使用的苯甲氰毒性也较大，催化剂钛酸酯后处理进入水体，会造成一定的环境危害。
[0008]2、Tetrahedron,2003,59,6393-6402，Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,8416-8420和J.Org.Chem.1996,61,2726-2730分别报道的合成路线如下：
[0009]Tetrahedron,2003,59,6393-6402报道的方法，以环戊基甲酰氯与溴苯格氏试剂在-78℃，VCl3催化下，合成苯基环戊基甲酮。Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,8416-8420报道的方法，以环戊基溴化镁为格氏试剂与CO2生产芳基酸、脱除CO2，然后与芳基锂形成二锂中间体，然后用HCl淬灭反应即可得到苯基环戊基甲酮，收率为65％。J.Org.Chem.1996,61, 2726-2730报道的以CuCN催化 的苯甲酰与溴代环戊烷有机锌试剂的偶联反应，收率为84％。
[0010]上述路线的局限均在于采用格氏试剂或有机锌合成苯基环戊基甲酮，须在低温-78℃或-45℃下
进行无水无氧操作，不但低温能耗高，操作条件苛刻，不适合工业化大规模生产。另外，反应所用的催化剂CuCN和VCl3毒性较大、价格昂贵，无疑增加了生产成本，难以实现工业化生产。
[0011]3、Tetrahedron Letters.2002,43,8355-8357和J.Am.Chem.Soc.1950,72,4823-4824分别报道了以下路线：
[0012]该路线以环戊基苯甲醇经Swern氧化反应，反应在-78℃下反应2小时，收率为(X＝Br)89％或(X＝Cl)90％或经CrO3/HOAc氧化得到环戊基。
[0013]该路线的局限在于反应原料通常通过格氏反应合成，不易获得。该反应需在低温-78℃下进行，且CrO3对水生生物有极高毒性，为致癌物、具腐蚀性、刺激性，操作条件比较苛刻。
[0014]4、J.Am.Chem.Soc.1969,91,462-467，Eur.J.Med.Chem.2001,36,265-286和
J.Med.Chem.2003,46,5512-5532报道的合成路线如下：
[0015]该路线以环戊甲酸为起始原料，经酰氯化、AlCl3催化或磷酸催化的Friedel–Crafts酰化反应，可以合成苯基环戊基甲酮，总收率56％。
[0016]该路线的局限在于以环戊甲酸为起始原料，比较昂贵，其酰氯化、AlCl3催化的Friedel–Crafts酰
化反应均需要使用毒性较大、无水苯为溶剂，操作比较苛刻。另外，反应过程不可避免地会产生大量盐酸气体、金属Al残留，对生产设备要求较高且对环境都会造成一定的污染。
[0017]5、J.Org.Chem.1990,55,1286-1291报道的Ru3(CO)12催化的苯甲醛与环戊烯的还原酰化反应，Tetrahedron,2004,60,1339-1344报道的Cp2ZrHCl/CBAN介导1,6-二烯的单烯醇硅醚的环化氧化反应，J.Org.Chem.2008,73, 3516-3522报道的Furukawa试剂Et2ZnCH2I 或Et2Zn催化β-溴季醇的重排反应，Org.Lett.2011,13,2062-2064报道的Pd(OAc)2催化的α-氧代羧酸的脱羧与芳基硼酸盐交叉偶联反应，J.Org.Chem.2014,79,1867-1871报道的Cu (OAc)2/O2催化或α-羟基的氧化脱羧反应，J.Am.Chem.Soc.2005,127,6172-6173报道的Cp*Ru(PN)催化的烯丙醇的异构化反应具体路线如下：
[0018]以上路线的局限在于反应使用了贵金属如Ru3(CO)12、Pd(OAc)2、Cu(OAc)、Cp*Ru (PN)等，原料昂贵且易造成重金属残留。部分路线需在高温(200℃)、高压(20kg/cm-2CO)下进行，对生产设备要求较高，无疑增加了生产成本；部分试剂(Et2ZnCH2I或Et2Zn)极易遇水剧烈水解甚至发生燃烧或爆炸，不易储存、操作不便；Cp2ZrHCl、ArBF3K价格较为昂贵、毒性较大且需避光保存，氧化剂CBAN毒性相对较大，对环境会造成一定程度的污染不适合工业化生产。
[0019]6、J.Org.Chem.2015,80，范学森等人报道了微波辅助的叔丁基过氧化物(TBP)催化的苯甲醛与环戊烷的自由基交叉偶联反应，反应以56％的收率得到苯基环戊基甲酮，收率中等。具体路线如下：
[0020]该路线以廉价的原料苯甲醛，可以以中等收率的合成苯基环戊基甲酮，但该路线需在氮气(N2)保护、微波辅助，操作较为困难，不适宜工业生产且反应需要在高温(180℃)下反应，工业化生产成本较高，不易放大生产。
[0021]综上所述，现有文献报道工艺合成路线中的局限性在于：都要采用格氏试剂制备二级醇或直接制备苯基环戊基甲酮，反应需在低温-78℃下进行，条件非常苛刻；采用金属(AlCl3、Ru3(CO)12、Pd(OAc)2、Cu(OAc)、Cp*Ru(PN))催化的方法，原料来源本身需要格氏反应等苛刻条件制得，同时产物不可避免的产生重金属残留。高温高压对设备的要求非常高，成本大幅增加，而且催化剂本身价格昂贵、毒性较大、不易储存等。
发明内容
[0022]针对以上现有工艺的不足，本发明提供了一种苯基环戊基甲酮的制备方法，以容易制备的2-环戊基苯甲酰乙酸酯为原料，在碱性物质的溶剂中水解脱酯基，采用绿环保的溶剂，环境污染小，操作容易，收率高，工艺周期短，生产成本低。
[0023]本发明为了实现上述发明目的，采用如下技术方案：
[0024]一种苯基环戊基甲酮的制备方法，其特征在于：在碱存在的条件下，2-环戊基苯甲酰乙酸酯在溶剂中水解成羧基、羧基在加热情况下脱羧即得稳定结构的苯基环戊基甲酮；
所述的2-环戊基苯甲酰乙酸酯为2-环戊基苯甲酰乙酸甲酯或者2-环戊基苯甲酰乙酸乙酯。[0025]本发明所述2-环戊基苯甲酰乙酸酯与碱的摩尔比为1:1.5-1:3.0，可以有效的缩短反应时间，提高反应收率，减少碱和溶剂的用量。
[0026]本发明所述水解反应的温度为60-100℃，反应时间为3-10h。优选地，温度为80-100℃，反应时间为5-8h。
[0027]本发明所述的溶剂为水、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和甲苯中的一种或多种的混合。
[0028]优选地，所述的溶剂为水，为环境友好型溶剂，避免使用大量有机溶剂造成的环境污染，降低生产成本。
[0029]本发明所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种的混合。
[0030]优选地，所述的碱为氢氧化钠或者氢氧化钾。
[0031]本发明首次公开了一种盐酸戊乙奎醚关键中间体苯基环戊基甲酮高效简洁的合成方法。以2-环戊基苯甲酰乙酸酯为原料，在碱性物质的溶剂中水解脱酯基，以高收率得到苯基环戊基甲酮。
[0032]现有文献报道的技术方案中，苯基环戊基甲酮的合成方法多采用格氏反应或贵金属催化的方法得到，生成成本高，反应条件苛刻。本发明提供了一种高产率制备苯基环戊基甲酮的方法，选用2-环戊基苯甲酰乙酸酯为原料，工艺路线安全易操作，采用绿环保的溶剂，环境污染小，容易操作，原料易得，且生产成本低，适合工业化大规模生产。
具体实施方式
[0033]下面再以实例的方式对本发明作进一步的说明，给出本发明的实施细节，但是并不是旨在限定本发明的保护范围。
[0034]本发明原料2-环戊基苯甲酰乙酸甲酯和2-环戊基苯甲酰乙酸甲乙酯的制备如下：[0035]2-环戊基苯甲酰乙酸甲酯的制备
[0036]取1，4-二碘丁烷(17.1g,55mmol)，碳酸钠(35g,330mmol)和苯丙酮酸甲酯(9.80g, 55mmol)溶于150ml DMF中，在55-60℃的条件下搅拌12小时，将反应混合物倒入冰中，并用120ml乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，粗产物经柱层析纯化，洗脱剂(正己烷：乙酸乙酯＝9：1)，得无液体5.74g，即为2-环戊基苯甲酰乙酸甲酯。金属化薄膜电容器
[0037]2-环戊基苯甲酰乙酸乙酯的制备
[0038]取1，4-二碘丁烷(17.1g,55mmol)，碳酸钠(35g,330mmol)和苯丙酮酸乙酯(10.6g, 55mmol)溶于170ml DMF中，在55-60℃的条件下搅拌12小时，将反应混合物倒入冰中，并用100ml乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸 钠干燥后浓缩，粗产物经柱层析纯化，洗脱剂(正己烷：乙酸乙酯＝9：1)，得无液体7.9g，即为2-环戊基苯甲酰乙酸乙酯。
[0039]实施例1
[0040]一种苯基环戊基甲酮的制备方法，在碱存在的条件下，2-环戊基苯甲酰乙酸甲酯在溶剂中水解，得到产物苯基环戊基甲酮。
[0041]实施例2
[0042]一种苯基环戊基甲酮的制备方法，在碱存在的条件下，2-环戊基苯甲酰乙酸乙酯
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