Onglyza(沙格列汀，saxagliptin)片使用说明书2009年7月版
批准日期：2009年7月31日美国FDA，2009年10月1日欧盟EMEA；公司：Bristol-Myers Squibb和AstraZeneca。
www.v/drugsatfda_docs/label/2009/022350lbl.pdf
11.一般描述：
沙格列汀是有口服活性的二肽肽酶-4(DPP4)抑制剂。沙格列汀单水化合物的化学名：(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo [3.1.0]hexane-3-carbonitrile,monohydrate或(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxyadamantan -1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile hydrate。分子式：C18H25N3O2?H2O，分子量：333.43。结构式： 沙格列汀一水化物是一种白至浅黄或浅棕，不吸潮，结晶粉。在24°C ± 3°C难溶于水，稍溶于醋酸乙酯，和溶于甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、和聚乙二醇400 (PEG 400)。
为口服使用各ONGLYZA膜衣片含或2.79 mg沙格列汀盐酸盐(无水)等同于2.5 mg沙格列汀或5.58 mg沙格列汀盐酸盐(无水)等同5 mg沙格列汀和以下非活性成分：乳糖一水化物、微晶纤维素、交联羧甲基纤
维素钠、和硬脂酸镁。此外，薄膜包衣含以下非活性成分：聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、和氧化铁。
1适应证和用途：
1.1单药和联合
Onglyza适用于成年2型糖尿病患者膳食和运动辅助改善血糖控制[见临床研究(14)]。 1.2使用的重要限制
Onglyza不应用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒，因为在这些情况中可能无效。
未进行与胰岛素联用研究。
2.1推荐量
Onglyza的推荐剂量为2.5 mg或5 mg每天1次不考虑进餐。
2.2有肾损伤患者
对中度或严重肾损伤或末期肾病(CrCl 50 mL/min)患者建议每天1次2.5 mg。
2.3强CYP4/5抑制剂
用本品前及定期评估肾功能。对用强细胞素P450 3A4/5 (CYP3A4/5)抑制剂如酮康唑患者每天1次2.5 mg。
3剂型和规格
ONGLYZA (沙格列汀)5 mg片为粉红、双凸的、圆形，膜衣片一侧用蓝墨水印有“5”和反面印有“4215”。
4禁忌证：
无。
5 警告和注意事项
5.1 与已知引起低血糖药物一起使用
胰岛素促分泌素，例如磺脲类，引起低血糖。所以，当与ONGLYZA联用时，可能需要较低剂量胰岛
素促分泌素以减低低血糖风险。[见不良反应(6.1).]
5.2 大血管的结果
移通智能手机尚无用ONGLYZA或任何其它抗糖尿病药物临床研究确定减低大血管风险的结论性证据。
6 不良反应
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
单药和添加联合
在两项24-周期间安慰剂-对照单药试
验，用ONGLYZA 2.5 mg每天，ONGLYZA 5 mg每天，和安慰剂患者。还进行三项24-周，安慰剂对照，添加联合试验：一项与二甲双胍[metformin]，一项与一种噻唑烷二酮类[thiazolidinedione](匹格列酮[pioglitazone]或罗格列酮[rosiglitazone])，和一项与格列本脲[glyburide]。
在这三项试验中，患者被随机化至用ONGLYZA 2.5 mg每天，ONGLYZA 5 mg每天，或安慰剂添加。一个沙格列汀10 mg组被包括单药试验之一和与二甲双胍添加联合试验。
在24-周资料的预先指定从两项单药试验合并分析中(不论血糖救治)，添加至二甲双胍试验，添加至噻唑烷二酮类(TZD)试验，和添加至格列本脲试验，用ONGLYZA 2.5 mg患者和ONGLYZA 5 mg与安慰剂的不良事件的总发生率相似(分别为72.0%和72.2%相比70.6%。由于不良事件停止，接受ONGLYZA 2.5 mg，ONGLYZA 5 mg，和安慰剂患者分别发生为2.2%，3.3%，和1.8%。最常见不良事件(报道至少2例用ONGLYZA 2.5 mg患者或至少2例用ONGLYZA 5 mg患者)伴有提早停止包括淋巴细胞减少(分别为0.1%和0.5%相比0%)，皮疹(0.2%和0.3%相比0.3%)，血肌酐增加(0.3%和0%相比0%)，和血磷酸肌酸激酶增加(0.1%和0.2%相比0%)。表1中显示在这个合并报道的不良反应分析中(不管研究者因果关系评估) 用ONGLYZA 5 mg患者5%，和比用患者安慰剂更常见的不良反应。
ONGLYZA 2.5 mg患者，头痛(6.5%)是唯一报道发生率5%和比用安慰剂患者更常见的不良反应。
在这个合并分析中，用ONGLYZA 2.5 mg或ONGLYZA 5 mg患者报道2%和与安慰剂比较更频1%的不良反应包括：鼻窦炎(分别为2.9%和2.6%相比1.6%)、腹部疼痛(2.4%和1.7%相比0.5%)、肠胃炎(1.9%和2.3%相比0.9%)、和呕吐(2.2%和2.3%相比1.3%)。
在添加至TZD试验中，ONGLYZA 5 mg相比安慰剂周边水肿的发生率较高(分别为8.1%和4.3%)。ONGLYZA 2.5 mg周边水肿的发生率为3.1%。无报道不良反应周边水肿导致研究药物停止。作为单药给药对ONGLYZA 2.5 mg和ONGLYZA 5 mg周边水肿的发生率相比安慰剂为3.6%和2%相比3%；与之比较，作为添加至二甲双胍给药为2.1%和2.1%相比2.2%；而作为添加至格列本脲给药为2.4%和1.2%相比2.2%。
对ONGLYZA(2.5 mg，5 mg，和10 mg的合并分析)和安慰剂骨折的发生率分别为1.0和0.6每100例患者-年。接受ONGLYZA患者中骨折事件的发生率不随时间增加。尚未确定因果关系而非临床研究未证实沙格列汀对骨的不良效应。海藻生姜洗发水
在临床计划中观察到血小板减少事件，与特发性血小板减少性紫癜诊断一致。不知道与ONGLYZA的相互关系。
未过2型糖尿病患者中同时用二甲双胍伴ONGLYZA不良反应
表2显示参与另外在未过患者中同时给予ONGLYZA和二甲
石油化工流程泵双胍的24-周，阳性-对照试验中报道的5%患者不良反应(不管研究者因果关系评估)。
低血糖
根据低血糖的所有报道低血糖不良反应；不需要同时测量血糖。在添加至格列本脲研究中，ONGLYZA 2.5 mg和ONGLYZA 5 mg(13.3%和14.6%)比安慰剂(10.1%)报道低血糖的总发生率较高。证实低血糖的发生率 在本研究中，被确定为低血糖的症状伴随刺手指的血糖值≤50 mg/dL，对ONGLYZA 2.5 mg和ONGLYZA 5 mg为2.4%和0.8%，而安慰剂为0.7%。对ONGLYZA 2.5 mg和ONGLYZA 5 mg作为单药给予，报道低血糖的发生率与安慰剂比较分别为4.0%和5.6%相比4.1%；作为添加至二甲双胍给药分别为7.8%和5.8%相比5%；而作为添加至TZD则为4.1%和2.7%相比3.8%。在未过患者中给予ONGLYZA 5 mg加二甲双胍报道低血糖的发生率为3.4%，而单独给予二甲双胍患者中为4.0%。
超敏性反应
至第24周5-研究合并分析中报道的超敏性-相关事件，例如荨麻疹和颜面水肿在接受ONGLYZA 2.5 mg，ONGLYZA 5 mg，和安慰剂患者中分别为1.5%，1.5%，和0.4%。接受ONGLYZA患者中这些事件没有1例被研究者报道需要住院或危及生命。此合并分析中，1例沙格列汀-患者由于广泛荨麻疹和颜面水肿停药。
生命征象
用ONGLYZA患者中未观察到生命征象临床意义的变化。
实验室检验
绝对淋巴细胞计数s
用ONGLYZA观察到淋巴细胞绝对计数剂量-相关平均减低。在5项安慰剂-对照临床研究的合并分析中，在24周时观察到，用ONGLYZA 5 mg和10 mg，淋巴细胞绝对计数平均基线从约2200细胞/微升，相对于安慰剂平均减低分别约100和120细胞/微升。当ONGLYZA 5 mg在初始与二甲双胍联合给药与单用二甲双胍比较观察到相似效应。ONGLYZA 2.5 mg相对于安慰剂未见差异。在沙格列汀2.5 mg，5 mg，10 mg，和安慰剂组中，报道淋巴细胞计数750细胞/微升患者的比例分别为0.5%，1.5%，1.4%，和0.4%。在大多数患者中，重复暴露至ONGLYZA未观察到重现，尽管有些患者再次给药(rechallenge)有重现减低导致停止ONGLYZA。淋巴细胞计数的降低不伴有临床意义的不良反应。
淋巴细胞计数相对于安慰剂降低的临床意义不清楚。当临床上有适应证，例如不寻常或延长感染的情况中，应测定淋巴细胞计数。不知道淋巴细胞异常患者(如，人免疫缺陷病毒)ONGLYZA对淋巴细胞计数的影响。
血小板
在6项，双盲，对照临床安全性和有效性试验中ONGLYZA未显示对血小板计数临床意义的或一致影响。
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12 临床药理学
12.1 作用机制
在对进餐反应，肠促胰素[incretin]激素的浓度增加例如胰高血糖素-样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽[glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP]从小肠释放入血流。这些激素引
起以依赖葡萄糖方式从胰腺β细胞释放胰岛素，但在几分钟内被二肽酶-4(DPP4)失活。GLP-1还降低从胰腺α细胞分泌胰高血糖素，减低肝葡萄糖生成。在2型糖尿病患者中，GLP-1浓度减低但保留胰岛素对GLP-1反应。沙格列汀是一种竞争性DPP4抑制剂显示肠促胰素激素的失活，因此在2型糖尿病患者中，以依赖葡萄糖方式，增加它们的血流浓度和减低空腹及餐后葡萄糖浓度。
12.2 药效学
在2型糖尿病患者中，给予ONGLYZA抑制DPP4酶活性24-小时。在口服葡萄糖负荷或进餐时，这个DPP4抑制作用导致活性GLP-1和GIP的循环水平增加2-至3-倍，降低胰高血糖素浓度，和增加葡萄糖-依赖从胰腺β细胞分泌胰岛素。胰岛素升高和胰高血糖素降低是伴有降低空腹葡萄糖浓度和减低口服葡萄糖负荷或进餐后葡萄糖偏移。
心电生理
在一项用莫西沙星在40例健康受试者，随机化，双盲，安慰剂-对照，四因素交叉[4-way crossover]，阳性对照药研究中, 在每天剂量达40 mg(MRHD的8倍)时ONGLYZA不伴有临床意义QTc间隔或心率延长。
12.3 药代动力学
在健康受试者和在2型糖尿病患者中，沙格列汀和其活性代谢物, 5-羟基沙格列汀的药代动力学相似。在2.5至400 mg剂量范围内，沙格列汀和其活性代谢物的Cmax和AUC值正比例增加。健康受试者单次口服剂量5 mg的沙格列汀后，沙格列汀和其活性代谢物的平均血浆AUC值分别为为8 ng?h/mL和214 ng?h/mL。相应的血浆Cmax值分别为24 ng/mL和47 ng/mL。对沙格列汀和其活性代谢物二者平均变异性(%CV)对AUC和Cmax 为小于25%。 在任何剂量水平用每天1次重复给药，未观察到或沙格列汀或其活性代谢物可识别的积蓄。用沙格列汀剂量范围从2.5至400 mg每天给药1次，共14天未观察到沙格列汀和其活性代谢物清除的剂量-和时间-依赖性。
吸收
每天1次给药5 mg后，对沙格列汀的中位达峰时间(Tmax)是2小时而对其活性代谢物为4小时。与高脂
肪餐一起给药导致沙格列汀的Tmax比较空腹条件下延长约20分钟。当进餐给药时比空腹条件，沙格列汀的AUC增加27%。ONGLYZA可与或不与进餐给药。
分布
沙格列汀和其活性代谢物在人血清中体外的蛋白结合可忽略不计。所以，在各种疾病状态中(如，肾或肝损伤)血蛋白水平的变化预计不改变沙格列汀的处置。
代谢
沙格列汀的代谢是主要通过细胞素P450 3A4/5(CYP3A4/5)介导的。沙格列汀的主要代谢物也是一种DPP4抑制剂，其强度为沙格列汀的一半。所以，强CYP3A4/5抑制剂和诱导剂将改变沙格列汀和其活性代谢物的药代动力学。[见药物相互作用(7).]
排泄
沙格列汀通过肾和肝两种通路消除。单次50 mg剂量14C-沙格列汀后，剂量的24%，36%，和75%被排泄在尿
中分别为沙格列汀、其活性代谢物、和总放射性。沙格列汀的平均肾清除率(～230 mL/min)是大于平
均估算的肾小球过滤率(～120 mL/min)，提示有些主动肾排泄。在粪中总共回收给予放射性的22%代表在胆汁排泄和/或未从胃肠道吸收的沙格列汀剂量分数。健康受试者单次口服剂量ONGLYZA 5 mg，对沙格列汀和其活性代谢物的平均血浆末端半衰期(t1/2)分别为2.5和3.1小时。
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特殊人
肾损伤
一项单-剂量，开放研究中，在有不同程度慢性肾损伤受试者与有正常肾功能受试者(每组N=8)进行比较评价沙格列汀(10 mg剂量)的药代动力学。研究包括患者肾损伤在肌酐清除率基础上分类为轻(>50至80 mL/min)，中度(30至50 mL/min)，和严重(<30 mL/min)，以及血液透析末期肾病患者。从血清肌酐根据Cockcroft-Gault 公式估算肌酐清除率：
肾损伤的程度不影响沙格列汀或其活性代谢物的Cmax。在轻度肾损伤受试者中，沙格列汀和其活性代谢物的AUC值比有正常肾功能受试者AUC值分别较高20%和70%。因为增加的这个大小不认为有临床意义，不建议在轻度肾损伤患者中调整剂量。在有中度或严重肾损伤受试者中，沙格列汀和其活性代谢物的AUC值分别比有正常肾功能受试者的AUC值较高2.1-和4.5-倍。为了沙格列汀和其活性代谢物达到相似于正常肾功能患者血浆暴露，在有中度和严重肾损伤患者及需要血液透析的终末期肾病通过血液透析去除沙格列汀患者，建议的剂量为2.5 mg每天1次。
肝损伤
肝损伤受试者中(Child-Pugh类别A，B，和C)，给予单次10 mg剂量沙格列汀后沙格列汀的平均Cmax和AUC分别比健康匹配对照较高达8%和77%。与健康匹配对照比较活性代谢物相应的Cmax和AUC分别较低59%和33%。不认为这些差别有临床意义。在肝损伤患者建议不用调整剂量。
体重指数
根据体药代动力学分析中体重指数(BMI)对沙格列汀或其活性代谢物的表观清除没有确定为有意义的协变量，不建议调整剂量。
性别
建议无需根据性别调整剂量。男性和女性间沙格列汀药代动力学未观察到差别。与男性比较，女性活性代谢物暴露值约比男性较高25%，但是此差别不可能有临床意义。体药代动力学分析中性别没有被确定为沙格列汀和其活性代谢物表观清除率中显著的协变量。
老年人
建议无需单独根据年龄调整剂量。老年受试者(65-80岁)比年轻受试者(18-40岁) 分别有23%和59%较
高的对沙格列汀几何平均Cmax和几何平均AUC值。老年和年轻受试者间活性代谢物药代动力学差别一般反映在沙格列汀药代动力学中观察到的差别。沙格列汀和活性代谢物在年轻和老年受试者间的药代动力学的差别 可能是由于多种因素包括随年龄肾功
能下降和代谢容量增加。在体药代动力学分析中年龄没有被确定为沙格列汀和其活性代谢物的表观清除率的显著协变量。
儿童
解扰未进行研究确定在儿童患者中沙格列汀的药代动力学特征。
人种和种族
建议无需根据种族调整剂量。在309例高加索人受试者与105例非-高加索人受试者(6种种族组组成)的体药代动力学分析比较沙格列汀和其活性代谢物的药代动力学。在这两人间未检测到沙格列汀和其活性代谢物的药代动力学显著差异。
药物-药物相互作用
药物相互作用的体外评估
沙格列汀的代谢主要通过CYP3A4/5介导。
在体外研究中，沙格列汀和其活性代谢物不抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1、或3A4，或诱导CYP1A2、2B6、2C9、或3A4。所以，沙格列汀预计不改变同时给予被这些酶代谢药物的代谢清除。沙格列汀是一种P-糖蛋白(P-gp)的底物但不是P-gp的显著抑制剂或诱导剂。
沙格列汀和其活性代谢物在人血清中体外蛋白结合是可忽略不计。因此，蛋白结合对沙格列汀或其它药物的药代动力学没有有意义的影响。
药物相互作用的体内评估
沙格列汀对其它药物的影响
如下所述，在健康受试者中进行的研究中，沙格列汀对二甲双胍、格列本脲、匹格列酮、、辛伐他汀、地尔硫卓、或酮康唑的药代动力学没有有意义的改变。
二甲双胍：在健康受试者中沙格列汀(100 mg)和二甲双胍(1000 mg)，一种hOCT-2底物，单剂量同时给药， 不改变二甲双胍的药代动力学。所以，ONGLYZA不是一种hOCT-2-介导的转运抑制剂。
格列本脲：沙格列汀(10 mg)和格列本脲(5 mg)，一种CYP2C9底物的单剂量的同时给药，增加格列本
脲的血浆Cmax 16%；然而，格列本脲的AUC未变化。所以，ONGLYZA不是有意义地抑制CYP2C9-介导代谢。
匹格列酮：每天1次给予沙格列汀(10 mg)和匹格列酮(45 mg)，一种CYP2C8底物，多次同时给药增高匹格列酮血浆Cmax 14%；然而，匹格列酮AUC未变化。
：每天1次给予沙格列汀(10 mg)和(0.25 mg)，一种P-gp底物，多次同时给药不改变的药代动力学。所以，ONGLYZA不是一种P-gp-介导转运的抑制剂或诱导剂。
辛伐他汀：多次同时给药每天1次给予沙格列汀(10 mg)和辛伐他汀(40 mg)，一种CYP3A4/5底物，不改变辛伐他汀的药代动力学。所以，ONGLYZA不是一种CYP3A4/5-介导的代谢抑制剂或诱导剂.
地尔硫卓：每天1次给予沙格列汀(10 mg)和一种CYP3A4/5的中等抑制剂地尔硫卓(360 mg长效制剂在稳态时)同时多次给药，增高血浆地尔硫卓的Cmax 16%；然而，地尔硫卓AUC未变化。
酮康唑：单剂量的沙格列汀(100 mg)和一种CYP3A4/5和P-gp的强抑制剂酮康唑(在稳态
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