药品注册生产现场核查汇报资料

一、申请产品的研发历程、注册申报过程和生产工艺研发情况

该品种于2002年开始进行工艺摸索。通过预试验，确定了辅料的基本配比，之后又通过正交试验对处方进行了优选和优化，并对较为理想的处方进行了影响因素考察，最后根据影响因素试验考察结果选定了最佳处方。在最佳处方确定之后我们又生产了三批小试产品，对工艺进行了重复和验证，批号分别是******、******、******，对三批小试样品进行了检验，检验结果均符合预定标准。为实现制剂工业化生产，保证生产中药品质量稳定，同时也为了使制剂制备工艺进一步完善和优化，我们又进行了工艺放大试验，生产了三批样品，批量为***片/批，批号分别为******、******、******。通过三批放大试验，我们对关键生产环节和重要生产工艺参数进行了确定，使工艺条件进一步优化。

该品种于2003年递交注册申请，黑龙江省药品监督管理局于2003年9月1日进行了新药研制现场考核。

2004年4月，我公司收到了国家食品药品监督管理局下发的《药物临床研究批件》（批件号

为******），2005年1月为临床研究生产样品时，发现处方中**%淀粉浆在实际生产中很难把握，于是我公司又进行了优化工艺试验，放大生产了三批*****片，批号分别是******、******、******（因为处方中的*****为易品，购买受到限制，所以每批的批量只能做到1万片），并于2005年4月与国家药品临床研究基地—辽宁省人民医院和上海药物代谢研究中心签订《*****人体药物动力学试验协议书》，用050128批样品进行了人体药物动力学试验。

数控分度头2006年1月起，我公司分别和中国人民解放军第四军医大学西京医院、北京军区总医院、首都医科大学附属北京友谊医院、吉林大学第一医院等单位的药物临床试验机构签订了《*****临床研究协议书》，同时生产了用于该临床研究的样品：*****，批号为******；*****空白片，批号为******；*****片空白片，批号为******。

2009年8月4日，我公司申请，经国家药典委员会技术审核并研究确定，*****的中文通用名为*****，英文名称为***************。

2010年1月～2月，我公司生产了三批申报生产用*****，批号分别为：******、******、******。

2010年8月，我单位申请，黑龙江省食品药品监督管理局受理*****的注册申请，并对该品种的所有临床试验研究机构进行了现场考核。

2010年9月，黑龙江省食品药品监督管理局药品注册处和药品认证管理中心对我单位的药品注册生产现场进行了核查，并抽取3批样品送黑龙江省食品药品检验检测所检验。2011年2月黑龙江省食品药品检验检测所检验完毕并将检验报告单提交给国家食品药品监督管理局药品审评中心，我单位于2012年2月收到国家食品药品监督管理局药品审评中心药审补字[2012]第0201号补充资料通知。

按照补充资料通知的要求，我公司于2012年6月提交了相关补充资料；2013年2月，我公司又收到了药审中心审评老师的电话通知，要求我公司核定该品种的生产工艺和质量标准；2013年6月收到国家食品药品监督管理局药品审评中心*****生产现场检查通知书，通知编号为NO.20130***。

二、接受注册生产现场检查准备工作情况

自收到药品生产现场检查通知书之后，我公司按照国家规定购买原辅料，并进行了三批工

艺验证及清洁验证。在工艺验证过程中，发现成品有关物质不符合质量标准要求，针对该问题我公司又生产了两批*****，以查有关物质超标的原因，最后得出结论：超出标准的杂质均为******原料中的杂质，且该原料与成品的杂质谱完全一致，表明了制剂生产过程中各杂质量没有增加，导致这一结果的原因如下：该产品中对乙酰氨基酚原料执行《中国药典》2010年版二部标准，进厂检验均符合药典标准规定，但是*****标准已经按照药审中心药审补字[2012]第0201号补充资料通知要求将有关物质检测方法进行了提高（与USP34一致），在新标准中，有关物质检查时采用*****作为对照溶液，本品中*****为*mg/片、****为*mg/片，同一个杂质在分别用*****和对乙酰氨基酚作为对照溶液计算时，其杂质含量将增加8.6倍，从而导致了本品工艺验证三批成品杂质超标。根据以上结论，我公司采用*****标准进一步对该同一厂家不同批次的******原料进行检验，结果发现有三批符合规定，一批不符合规定，为了确保生产出质量合格的产品，我公司对对乙酰氨基酚原料药除了按照《中国药典》2010年版二部标准检查外，另外按照*****有关物质检测方法对***原料有关物质项目增订了企业内控标准。

由于本品中的*****是第二类精神药品，所以针对本品，我公司进一步完善了特殊药品管理制度。全程监控本品的生产过程；称量过程，实行双人称量，双人复核，确保在整个生产

过程中做到特殊药品的全程管控。

为了验证****原料药中的杂质对*****的生产工艺没有影响，公司用已确定的****内控标准检验合格的****原料药又生产了三批样品，该样品经检验合格。

目前，*****的所有原辅料均已备齐，并已经按照相应标准检验完毕，已经具备*****的生产条件。

三、人员培训情况

为了确保工艺验证的顺利进行，我公司给包括车间、质量部、设备部、能源部、物资部等相关部门的人员进行工艺验证的培训。见附件5。

四、原辅料等物料检验及物料供应商的情况

原、辅料和包装材料进厂后，均需按照相应标准检验，检验依据和供应商如下表所示：

口袋领域

名称	检验标准	企业内控标准编号	生产单位
*****	《中国药典》2010年版二部	TS-****	****
***** 厨师帽	《中国药典》2010年版二部	TS-****	****
预胶化淀粉	《中国药典》2010年版二部	TS-****	****
微晶纤维素	《中国药典》2010年版二部	TS-****	****
硬脂酸镁	《中国药典》2010年版二部	TS-****	****
羧甲基淀粉钠	《中国药典》2010年版二部	TS-****	****
淀粉	《中国药典》2010年版二部	TS-****	****
欧巴代高能镍碳超级电容器	企业标准	TS-****	****
聚氯乙烯固体药用硬片	国家药品包装容器（材料）标准YBB00212005	TS-****	****
药品包装用铝箔	国家药品包装容器（材料）标准YBB00152002	TS-****	****

五、生产线的设备、设施与该产品生产需求情况，批量确定以及生产规模情况，与其它品种共线生产及风险评估的情况

我公司***车间是固体车间，该车间目前生产的品种有***分散片、***片、****颗粒、****胶囊。*****是我公司***车间拟新增加的品种，该品种与其它四种产品共线生产，存在交叉污染的风险，即在***车间生产完*****清场之后，车间所使用的清洁方法能否有效地去除药物残留，降低对本车间其他品种的质量风险。

为评价*****与其他四种产品共线生产的风险，我公司在***车间生产了三批*****，批号分别为*****、*****、*****，对三批*****的生产全程进行监控并做了工艺验证及清洁验证，相应的检验结果为：对三批产品清洁后进行目检及药物残留检测，结果均合格，车间的清洁方法可以达到预期的验证目的。

六、生产工艺验证情况，设备能力、批量、清洁验证情况

为评价*****的处方和产品生产工艺的可行性和重现性，我公司对*****的整个生产过程进行验证，以确认在正常的生产条件下能否生产出质量合格、均一、稳定的产品。本次验证，

我公司连续生产三批产品，每批*万片，证实了所设定的工艺路线和工艺参数的正确性，设备的生产能力也能够满足要求，进而确定了上市批量为*万片。在*****生产结束后，按制定的清洁方法对其所使用的设备进行清洁，通过相关项目的检查对该设备的清洁效果进行验证，以确保所使用的清洗方法能够将所涉及的设备清洗干净符合工艺要求，从而避免药品的交叉污染。

本次验证中所使用的主要设备型号和批生产能力如下：

水辊清洗剂

设备名称	型号	设备编号	生产能力	材质
湿法混合制粒机	****	****	****	外表面不锈钢
摇摆制粒机	****	****	****	内外表面不锈钢
多功能制粒包衣机	****	****	****	外表面不锈钢
三维运动混合机	****	**** 震动粉扑	****	内外表面不锈钢
旋转式压片机	****	****	****	外表面不锈钢
高效包衣机	****	****	****	内外表面不锈钢
铝塑泡罩包装机	****	****	****	外表面不锈钢
多功能装盒机	****	****	****	外表面不锈钢