发布日期 20120418
栏目 化药药物评价>>综合评价 lncrna引物设计
智能灯光控制系统标题 注射制剂变更灭菌工艺的研究思路 作者 蒋煜[1] 张豹子[2]
部门 化药药学二部
1、原辅料及处方分析
处方是药物的物质基础，也是进行研究和评价的基础。变更灭菌工艺时，首先需要考虑是否需调整处方，即使处方不发生变更，研究者仍需要对处方与灭菌工艺变更的关联进行分析，为变更研究提供基础。
1.1、原料药的性质
需要重点关注与灭菌工艺变更相关的理化性质，如是否易氧化、是否易降解、pH值等。需要特别指出的是要充分考虑一些原料药在溶液状态下和固体状态下稳定性的差别。
对于某些需要过量投料的情况，如复方氨基酸，需要对过量投料的必要性以及具体的过量程度进行验证。 1.2、辅料的性质
在提高灭菌条件的情况下，不仅要考虑高温对药物的影响，还应该考虑高温对辅料或者溶剂的影响。
如：抗氧剂在提高的灭菌条件下是否稳定、是否需要增加抗氧剂的含量、新灭菌条件下辅料与辅料是否会发生相互作用等。某些制剂使用注射用油等作为溶剂，注射用油是否可耐受提高的灭菌条件，质控要求是否满足当前的技术要求。
发布日期 20110613
栏目 化药药物评价>>化药质量控制
标题 CTD第一期研讨班共性问题汇总及解答
作者 张宁
部门 化药药学一部
十五、对于过量投料，如果原料药不是很稳定，为保证产品质量，在不影响安全性的前提下，是否允许过量投料？
三自由度平台回答：对于生产中的过量投料需非常慎重，一般应首先通过优化制剂处方和生产设备、生产工艺参数等方法，避免生产中的过量投料；对于生产中确需过量投料的，需要提供详细的支持性资料，说明过量投料的必要性和合理性，过量投料一般需经过重复批次验证。 一般而言，不鼓励为补偿制剂生产及贮存过程中原料药的降解而进行过量投料。如确需过量投料，需要提供制剂生产及贮存过程中原料药的降解途径和降解产物研究资料以及降解产物的安全性资料，以论证产品的安全性，同时说明原料药多投的量与制剂生产及贮存过程中降解的量是否匹配。
浅析药物制备工艺中的“过量投料”现象
在药品生产过程中，投料所用的原料药的量超过按配方要求的投料量100％以上，称之为过量投料。
一、“过量投料”现象的缘由
在正常的药物制备工艺过程中，原料药通常需经过多个步骤，才能制备得到合格的符合临床需求的药物制剂终产品。在漫长的药物制备工艺链中，主药不可避免的要经过多道工序，途径多种专用容器，并经过滤、高温灭菌等多个可能会导致主成分药物发生吸附、降解等现象的工艺步骤，同时还存在着搅拌、配置、混合等不同工业容器之间转移的残留、管道的死体积等可能造成主药损失的物理和化学步骤。因此，部分药物制备工艺的开发者，选择了在投料之初，就增加适当比例的主药加入到制备工艺流程中，以抵消制备工艺全过程带来的主药降解和物理性损耗，以保证终端制剂的质量合格。
这种“校正”的方式，看似合理，但实际上与当今药品严格监管的要求是背道而驰的，如果企业在注册资料中出现了对原料药投料量的任意加减，哪怕只有±3%，也会带来后期的生产中间体控制、成品质量检验乃至药理刺激性、临床疗效的不可预估的可能性变化和风险，因此，从药品监管的风险控制角度，除非必要的情况下，“过量投料”是不被认可的。
二、“过量投料”的质量把控及审评考虑
但在实际的申报过程中，有一些药物由于损耗过高不得不采取“过量投料”的工艺，并有一些申请人提交的“过量投料”的工艺获得了认可和批准。下面就从技术角度分析“过量投料”现象的客观合理性及其验证资料的要求。
从药物的质量把控的角度，我们将可能导致制备工艺中的药物损失的因素分为物理性损耗和化学性损耗两大类。下面对其评价方式分别加以阐述。
1 化学性损耗：
在制备过程中，如遇到高温、高压、光照等环境，可能会引起药物或辅料的降解，造成主药有效含量下降，引起主药成分的损耗 。
有些必须用的药物由于本身的稳定性极差，目前的生产工艺水平不能完全抑制其降解或者此类药物即使降解也不会造成安全性风险，故仍然允许过量，如维生素A的制剂可允许过量20％。
除此之外，一般情况下，化学性损耗一般仅针对制备过程中某项环境因素敏感的原辅料，是选择性的，处方中的各个成分不会出现同时下降等变化，因此化学性损耗会带来处方的透水石
不均衡或改变，使得制备过程终点的成品与处方设计的处方不一致。同时，处方中由于发生了化学性损耗，发生化学变化的原料还会向处方中带入降解产物，如水解产物等，因此，化学性损耗所带来的处方变化是危险的，在带给处方不可预测的安全性风险的同时，还会降低制剂成品的有效性。在审评中应予以重点关注。
部分申请人为了应对制备过程中可能发生的化学性损耗，采取了在投料时适当增加原料药的投料量的方法，此举带来的风险包括并不限于：
（1）简单的增加投料量，伴随着主药投料量的增加，在原有制备流程中的降解的药物量也增加了，导致成品中杂质绝对数量的增加，由此带来了不可预测的药物不良反应的风险。
（2）单纯的增加主药的投料量，而处方中其他辅料（包括易降解辅料和改制备条件下相对稳定的辅料）并没有等比例的增加，造成处方中主药与辅料比例的变化，使得申报的注册处方与实际的生产处方不一致，这既是GMP生产和管理的大忌，也会造成药物中间体粒料的粉体工学性质，如流动性、堆密度等的变化，使得压片力、片剂硬度等均发生了变化，整个生产过程处在制剂设计的范围之外，违背了QbD的原则，也是药品监管所不允许的。
2 物理性损耗：
在药物制剂工艺中，固体制剂存在制粒、混合、整粒，压片、分包装等多个环节，在每一步工艺中，都存在着原辅料损耗的可能，如湿法制粒过程的转移工序，很难做到100%彻底转移，难免会在容器底部有所残留。如采用流化床工艺制粒，在高温高速的制备过程中，除了进风口的较高温度可能会导致主药的热不稳定性增加之外，容器壁的静电吸附、边角处的沉积、尘袋滤网等都会导致一部分药物颗粒的损失。在高速压片机的运转过程中，料斗、转盘以及除尘装置等各部分也都有吸附药粉的可能性。在分包装、装瓶等环节也有一定比例的损耗。以上这些因素累加起来，如果工艺的验证和管控不够严格，所带来的药物损耗还是很可观的。因此，有必要通过严格的验证来考察工艺设备和制备流程导致的药物损耗。
在液体制剂的工艺中，还存在着管道及镀层的金属对药物的可能的催化降解，高温高压灭菌等多种形式的损耗。
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综上，在制剂的工艺放大中尤其要加强对工艺损耗的数据积累的有效验证。一般来讲，在小试工艺中由于涉及的设备少，损耗可能相对较少。随着中试和大生产规模的商业化投产，涉及到的专业设备也越来越多。比如搅拌工序中，实验室规模可能采用人工搅拌或小
升降式晾衣架规模设备，但大生产所用的搅拌设备的桨叶性状和立体空间的分布情况都可能会对药物混料的吸附、残留造成影响。即使采用同一容器，在使用的不同的搅拌桨叶和空间分布时，容器内可能的死体积空间也不一样。因此有必要在生产工艺放大中，按cGMP要求对物料损耗做明确的数量分析和记录，以利于核查和追溯。此外，由于制备流程的残留，会给药品的连续生产带来不小的隐患，因此需关注清洁验证。外用半固体软膏剂的制备中，常需要适当加温以促进脂质原料的溶解，在半成品的不同容器间的转移，和分装工序中也都存在一定的死体积。因此对清洁验证要求比较高。
从药品审评的角度看，大多数物理性损耗更多的是原辅料等比例的物料损耗，因此不会带来处方中原辅料比例的变化，也就是说仍然维持了申报处方的原辅料比例，仅仅是产出量，也就是产率发生了降低。因此从药品审评关注的安全性风险和有效性控制来说，带来的风险是有限的、可控的。
三、创新药物中的过量剂量设计
据文献显示，缓控释功能的激光打孔的渗透泵片剂的特点是外层是坚硬的半透膜，内部是双层，一层为含有API层，另一层为吸水后具有高渗的驱动层。药物依靠高渗产生的驱动
力，持续地通过激光孔释出，尽管如此，由于此类制剂本身的固有缺陷以及API本身的理化性质特点，总要有极少部分在片剂有效的运转途径的最终点不能完全被泵出或者药物存在反渗透现象而使少部分药物储留于片壳内，为了使药品的有效性得以保持，所以需要过量投料。
另外，透皮释放制剂在配方设计时也恰恰运用了药物的浓度差促进释药的特点，使用较高浓度的组方，通过膜控控制透过皮肤的释药速度或者皮肤本身的被动转运控制释药速度以达到所需疗效量和安全性的要求，其真正起药效作用的仅仅是透过皮肤进入体循环的部分，与储库中的药量不绝对相关。
以上两种创新制剂的主药装载量的设计，除了药学上的控制外，还应结合临床方面的反馈意见，进行剂量调整和设计，以使得剂量设计符合临床的需求，这种“剂量过量”已经超越了一般意义上的物理或化学损耗，而是应该结合药物的特点来考虑，由于单次剂量中包含了原多次给药的剂量，造成如制剂结构如遭意外破坏，或瞬间突释，会造成短期内患者的给药剂量成倍增加，建议应结合药物的窗等安全性信息改善制剂设计，尽量的降低临床使用中患者的风险。
（化药药学二部 张星一 田娜 供稿）
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