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本人从事制剂研究已有一段时间，但感觉自己在做普通片剂或缓释片剂处方筛选的时候还比较盲目，往往是通过几次实验，筛选的处方也不一定是最优化处方，想问一下大家，你们是如何进行处方筛选的 magicmoon 发表于 07-3-12 22:24
片剂的处方筛选主要可分成制剂前的处方及制剂时的工艺条件筛选。
激光发射器制剂前的处方筛选主要是指确定了采用何种方式进行制剂，是全粉末压片还是制颗粒后再压片，这也主要是看需要压片的主药的特性，如果是复方，尤其是中药复方，首先要看处方中是否有能产生低共熔现象的药物配方，如西药白加黑中的黑片，采用直接制颗粒的方法是不可行的，因为其中的两个成分混在一起有低共熔现象，因此要对这两种成分采用分别制粒，再筛选粘合剂、崩解剂和填充剂。中药大都是采用浸膏加辅料或者原药粉，再制颗粒，压片。这一点，一个较为重要的参数就是颗粒的可压性及流动性，一般用单冲式压片机用较大 的压力压几片就可以知道片子的可压性，流动性还是做一下休止角的测定好了，需要通过调整处方中的填充剂和粘合剂来解决流动性差的问题，实在解决不了，只好用制微囊后再筛选辅料的方法了 。
制剂时的工艺条件主要也就是压片时的压力的调整了，对于用单冲式压片机还需要调整压片的速度来解决片子的成型性。这只是对处方实在无法调整的补救措施罢了。
总的来说，片子的处方最重要的是填充剂的种类以及和药物的配比，其他的辅料可以通过调整用量及加入方式来解决。
我说得不够全面，还需具体品种具体对待。筛选的指标千变万化，但最终的目的不外乎制剂的外观、溶出性能以及对主药的不干扰。
以上观点仅供参考。
magicmoon 发表于 07-3-12 22:25
处方的筛选有多点方法，时下这方面的软件也比较多，最常用的还是正交设计，将各辅料和用量设计成几因素几水平，再来比较最优条件。 但在现实中，我见过N多个新药申报资料，几乎全是整几个处方来简单比较一下了事。
你是想以最快，最简便的方法摸索到最佳条件，这就需要经验，具体品种，具体剂型各有不同。
其它的高手可能有这种巧法。
magicmoon 发表于 07-3-12 22:25
板凳筋同意zanzan30的意见，以前我也作了一个新药，先设定几个处方，初步筛选出一个较好的，然后采用正交设计试验，可以检测一个或多个指标，比如：溶出度、崩解时限、脆碎度等。确定最佳辅料比例，效果不错，建议你试一下。
magicmoon 发表于 07-3-12 22:25
我觉得不光是制剂，任何一个课题研究，首先也是最重要的一点是要确定的评价指标或分析方法。以片剂为例，在进行处方工作之前，你首先要明确你制备片剂的目的，是制成缓释片，还是分散片，亦或是仿制片等等。
通常片剂最常用的指标是溶出度（普通片、仿制片、缓控释片）或分散均匀性（分散片、口崩片），在这个目标确定的情况下，选择相应的辅料，如缓释材料或快速崩解剂。事实上，到目前为止，辅料的种类并不是很多，比如，做缓释片，骨架行的最常用的就是HMPC；包衣型的如EC、Eugdrait等；分散片或口崩片的主要崩节剂就是CMS-Na，P-PVP, L-HPC等。在功能性的辅料选定后，处方筛选说白了就是摸索这些功能性辅料的用量，比如做缓释片，缓释材料用量越大，释放越慢，如还达不到缓释效果，可考虑选用粘度大的型号，再者就是与卡泊姆合用；又如做分散片，如分散均匀性达不到要求，无非是考虑先增加崩解剂用量、再不行就是几种崩解剂合用的改变加入方式，必要时还有考虑加一些填充剂(如MCC)等改善主要性质等。
至于现在文献研究又很多模型用于优化指导处方设计，如神经网络、界面响应法，甚至正交设计，我认为对实际应用指导不大，还是经验可靠。
magicmoon 发表于 07-3-12 22:25
非常感谢各位同行的帮助。正如zanzan30所说，在现实中我做过几个普通片和缓释片剂，在处方筛选时，辅料选择及用量确定基本上是依靠经验，特别是写申报资料时往往是通过
几个简单的处方对比，我一直觉得这些新药申报资料没有什么说服力。可是在实际中为了能够以最快的速度完成处方筛选，往往很少利用各种实验设计方法，而在新药审批时，好像对此也不做严格要求！所以想起和各位同仁共同讨论一下这个问题。
magicmoon 发表于 07-3-12 22:25
说到制剂处方筛选，本人也谈一点自己的看法。在这里，我将简单介绍一下制剂处方筛选的一般步骤。
当我们要筛选处方时，首先我们要明确自己的研究目的并了解自己的实验条件，根据研究目的，查阅相关文献，搞清楚想做的是什么药，那种给药途径，适合做成什么剂型，要用那些辅料和那些仪器，自己手头有什么辅料和仪器，量体裁衣。
其次，根据有关文献确定考察指标、考察因素及其水平（可称为实验范围），如果文献资料不足，要根据所需做一些预实验，以确定考察因素及其水平。
再次，根据前述研究分析及研究目的（有时还要考虑精确度要求）选择试验设计的类型。试验设计有很多种，比如常见的有正交设计、均匀设计、ANN、RSM等。它有很多分类方
法，按研究功能及阶段可分为筛选设计、析因设计与优化设计三种。顾名思义就是寻考察因素、判断各因素对考察指标影响的大小，最后到最佳因素组合，也即最优实验条件或工艺。合理选择正确的试验设计并不是一件容易的事，有资料表明，国内杂志（大部分）上试验设计（包括统计处理）应用不当或误用高达30-80%。
一般说来，比较简单的处方筛选，象普通片处方等，通常不用试验设计，根据经验与文献，几次实验就可搞定。如果出现意外情况或研究复杂处方与工艺，就有必要采用适当的试验设计了。
时间关系，先谈到这，如果各位战友有兴趣，有时间再继续。
magicmoon 发表于 07-3-12 22:26
frkz wrote:
非常感谢各位同行的帮助。正如zanzan30所说，在现实中我做过几个普通片和缓释片剂，在处方筛选时，辅料选择及用量确定基本上是依靠经验，特别是写申报资料时往往是通过几个简单的处方对比，我一直觉得这些新药申报资料没有什么说服力。可是在实际中为了
能够以最快的速度完成处方筛选，往往很少利用各种实验设计方法，而在新药审批时，好像对此也不做严格要求！所以想起和各位同仁共同讨论一下这个问题。
frkz，与你探讨如下：
1、“辅料的选择及用量 ... ”------经验告诉我们的应该是个范围，而不是确定的值吧，毕竟药物不同，其性质、剂量差异也可能很大，故所选用的辅料种类与用量也可能有较大差异。因此，通过一定的预实验，再选择合适的实验设计安排实验是有必要的。
2、"实际中为了能够以最快的速度完成处方筛选，往往很少利用各种实验设计方法"------我倒觉得好的实验设计不但不会减慢处方筛选的进程，倒是会提高筛选效率。至于你说的很少利用实验设计方法做的那些实验充其只是预实验罢了，这样的实验数据能给我们提供的信息是非常有限的。
假设按照你所说的“摸到”的一个处方基本能达到我们预期的要求，可是（比如在缓控释制剂的研究中）在后面的各种因素（硬度、不同介质、离子强度、浆速变化等）考察中发现先前“摸”的处方不符合要求，怎么办？重新再摸！ 但是如果再实验设计之前，通过预实验
把各种可能影响片剂的因素都考虑在内，出主要的因素及考察指标（如释放度）选择适当的设计方法（如正交）安排试验。通过正交实验可以为我们提供各影响因素中的主要因素，以及较优处方等信息。这样就不至于到时出了点问题就慌了手脚。
欢迎指正！
magicmoon 发表于 07-3-12 22:27
穿孔管
谢谢斑竹加分！
有关处方筛选问题，我想和frkz与jesseqiu 战友探讨一二：
1.至于辅料的选择及用量，我赞同jesseqiu 战友的观点。另外，再补充几点。
辅料的用量属于定量因素（也称定量变量），是连续的，在试验设计中既可用实际值也可用代码变量来表示；而辅料的种类是定性因素，是离散的，它的水平只能用代码表示，不同水平值代表不同辅料。辅料的用量与种类都属于处方变量。此外还有工艺因素（这里，因素与变量是同意语）。辅料的用量范围大小根据所掌握的情况与所采用的试验设计类型
而定。一般来说，筛选设计的范围最大，析因设计次之，优化设计最小。对于是否进行预实验与实际掌握的资料有关，如果资料充足，通常不用进行预实验。在选择试验设计时，一定要弄清楚研究的目的、性质以及所处的阶段，还要考虑研究所要达到的精确度，在研究前对大致情况有个全面的了解，以助于选择适合的设计（有时要采用系列试验设计）。容易忽视的是，在使用试验设计前，我们通常不会考虑试验设计还有配套的试验设计模型，以帮助有效地处理数据。
2."实际中为了能够以最快的速度完成处方筛选，往往很少利用各种实验设计方法"------我觉得两位战友说的都有道理，只是适用的情形不同。frkz战友的观点适合于资料充足而且处方等相对简单的情形。对于很熟悉又很简单的东西是没必要采用试验设计的。其实，试验设计是一门统计技术，主要用来帮助我们提高实验的效率、准确性与科学性。jesseqiu 战友的观点更适合一般情形尤其适合更复杂的情况。相对来说，更科学些。
欢迎批评指正！共同探讨！共同学习！
1-甲基环己醇magicmoon 发表于 07-3-12 22:27
这里大家只提到了固体制剂的处方筛选，那对于注射剂呢，冻干产品呢
magicmoon 发表于 07-3-12 22:33
正在做中药分散片，来谈谈我的经验，与大家交流：
中药浸膏粉一般粘性大，主要难题是崩解时限。我优选了一些不含药的空白处方（如：PVPP+MCC+吐温80、L-HPC+MCC+十二烷基硫酸钠）等，崩解肯定很好了。慢慢加大中药浸膏粉的量，粉末直接压片，不去考虑流动性，崩解时间逐渐增加，快到崩解时限，就是最佳处方了。在此基础上再来优化组合，改动就不会很大了。
铝铁合金magicmoon 发表于 07-3-12 22:33
看了各位战友的讨论，我认为：楼主应把题目改为“制剂处方的筛选”比较合适。
药物处方的筛选，首先应注重临床疗效的发挥，其次才是制剂方面的事情。制剂处方的筛选，也应以最大限度的发挥疗效为基础。
本人认为，每一次制剂处方的变动，除考虑对制剂因素的影响外，都应拿到临床上观察疗效的变化。要不然，制剂质量标准再严格的处方，如果损失了临床疗效，就等于失去了根
本。
这也许就是我国许多药品临床疗效不如进口药的根本所在吧。
本人认为，处方筛选（包括制剂处方的筛选），一定要以保证临床疗效为基础。要想做到这点，只有贴近临床。只有临床，临床，再临床，才能保证我国药品的临床疗效，与国外同类药品抗衡。
magicmoonts2 发表于 07-3-12 22:34
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