软件自动化测试技术
doi：10.3969/j.issn.1000-484X.2021.06.002
方晓玲宋和鉴②任斐李艳丁婕顾艳③
（连云港市第一人民医院心功能室，连云港222000）
中图分类号R459.7文献标志码A文章编号1000-484X（2021）06-0646-05
［摘要］目的：探讨N-乙酰半胱氨酸（NAC）对脓毒症血清诱导的血管内皮细胞高通透性的影响及其机制。方法：收集本院脓毒症患者和健康志愿者血清。体外培养人脐静脉内皮细胞EA.hy926，将细胞分为空白对照组（Blank）、实验对照组（CON）、脓毒症组（Sep）、NAC低剂量组（NAC-L）、NAC高剂量组（NAC-H）及高剂量NAC联合整合素金属蛋白酶10（ADAM10）抑制剂GI254023X组（NAC-H+GI254023X）。分组处理后，采用MTT法检测各组细胞的增殖活性；qRT-PCR法检测各组细胞ADAM10mRNA表达水平；Transwell小室法检测各组单层细胞通透性；跨内皮细胞电阻法检测各组细胞跨膜电阻（TEER）值；Western blot法检测各组细胞ADAM10、Occludin、ZO-1及VE-cadherin蛋白表达水平。结果：与Blank组和CON组比较，Sep组细 胞增殖活性、TEER值、VE-cadherin、Occludin及ZO-1蛋白表达水平明显降低，而ADAM10mRNA和
蛋白表达量、细胞通透性明显升高（P<0.05）；与Sep组比较，NAC-H组细胞增殖活性、TEER值、VE-cadherin、Occludin及ZO-1蛋白表达水平明显升高，而ADAM10mRNA和蛋白表达量、细胞通透性明显降低（P<0.05），而NAC-L组的差异无统计学意义（P>0.05）；ADAM10抑制剂GI254023X能显著增强NAC对脓毒症血清诱导人脐静脉内皮细胞EA.hy926高通透性的抑制作用。结论：NAC通过下调AD⁃AM10的表达水平，抑制脓毒症血清诱导的人脐静脉内皮细胞高通透性。
［关键词］N-乙酰半胱氨酸；脓毒症；整合素金属蛋白酶10；高通透性
N-acetylcysteine inhibits sepsis-induced high permeability of vascular endo-thelial cells by regulating ADAM10expression
FANG Xiao-Ling，SONG He-Jian，REN Fei，LI Yan，DING Jie，GU Yan.Heart Function Examination Room，the First People's Hospital of Lianyungang，Lianyungang222000，China
［Abstract］Objective：To investigate the effect of N-acetylcysteine（NAC）on sepsis-induced high permeability of vascular en⁃dothelial cells，and its possible mechanism.Methods：Serum of sepsis patients and healthy volunteers in our hospital were collected. Human umbilical vein endothelial cells EA.hy926were cultured in vitro and divided into blank control group（Blank），experimental control group（CON），sepsis experimental group（Sep），low-dose NAC group（NAC-L），high-dose
NAC group（NAC-H）and high-dose NAC combined with ADAM10inhibitor GI254023X group（NAC-H+GI254023X）.After the treatment，cell proliferative activity was detected by MTT.The mRNA expression level of ADAM10was measured by qRT-PCR assay.The permeability and the transmem⁃brane resistance（TEER）of cells were detected by a Transwell method and epithelial voltohm meter.The protein expression levels of ADAM10，Occludin，ZO-1and VE-cadherin were detected by Western blot.Results：Compared with the Blank and CON groups，the cell proliferative activity，TEER and the protein expression levels of VE-cadherin，Occludin and ZO-1were significantly reduced in the Sep group（P<0.05），while the mRNA and protein expression of ADAM10and the permeability of EA.hy926cells were markedly increased（P<0.05）.Compared with the Sep group，the cell proliferative activity，TEER and the protein expression levels of VE-cad⁃herin，Occludin and ZO-1were significantly increased in the Sep group（P<0.05），while the mRNA and protein expression of AD⁃AM10and the permeability of EA.hy926cells were markedly suppressed（P<0.05），while the difference was not statistically signifi⁃cant in the NAC-L group（P>0.05）.ADAM10inhibitor GI254023X could significantly enhance the inhibitory effect of NAC on sepsis-induced high permeability in EA.hy926cells.Conclusion：NAC inhibits the high permeability of sepsis-induced human umbilical vein
①本文为江苏省卫生健康委科研课题项目（H2018091）；连云港市第一人民医院青年英才基金项目（QN1703）。
②连云港市第一人民医院心内科，连云港222000。
③连云港市第一人民医院影像科，连云港222000。
作者简介：方晓玲，女，博士，主治医师，主要从事心血管疾病的基础研究，E-mail：1264634262@qq。
通信作者及指导教师：宋和鉴，男，博士，主任医师，主要从事心血管疾病的研究，E-mail：738566004@qq。
endothelial cells by down-regulating the expression of ADAM10.
［Key words］N-acetylcysteine；Sepsis；A disintegrin and metalloproteinase10；High permeability
脓毒症是一种因感染诱发宿主应答失调而引起的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory re⁃
sponse syndrome，SIRS），具有发展快、死亡率高等特点，是导致重症监护病房患者多器官衰竭和
死亡的主要原因。有研究显示，血管通透性增高是影响脓毒症患者预后与转归的重要因素［1］。正常的血管通透性是维持组织液生成和回流平衡的关键因素，而血管通透性增高可导致毛细血管渗漏，引起继发性组织水肿、血容量不足、微循环障碍以及远端脏器损伤［2］。因而以调节血管内皮细胞通透性，维持正常内皮屏障为目标的干预方式或许是一种改善脓毒症的有效方法。N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcyste⁃ine，NAC）是一种还原型谷胱甘肽前体，不仅具有很强的抗氧化和抗炎作用，还具有舒张血管、调节基因表达和信号转导的作用，临床上广泛用于呼吸系统、消化系统、心血管系统等方面疾病的［3-4］。有研究表明，NAC主要从抗炎、抗氧化以及改善微循环等方面发挥改善脓毒症的作用，但NAC对脓毒症血管内皮细胞通透性的影响尚不清楚［5］。本研究拟采用脓毒症患者血清干预的人脐静脉内皮细胞EA.hy926为对象，探讨NAC对脓毒症血清诱导的EA.hy926细胞高通透性的影响及其可能机制。1材料与方法
1.1材料
1.1.1细胞、药物与试剂人脐静脉内皮细胞系EA.hy926购自中国医学科学院基础医学研究所细胞资源中心；ADAM10抑制剂GI254023X购自美国MedChemExpress公司；NAC购自美国Sigma-Aldrich 公司（货号：A7250）；胎牛血清、青霉素以及链霉素购自上海碧云天公司；iScript cDNA合成试剂盒和荧光定量PCR试剂盒购自美国Bio-Rad公司；兔抗AD⁃AM10、ZO-1、Occludin、VE-cadherin、β-actin及辣根过氧化物酶标记的山羊抗兔或小鼠IgG二抗均购自英国Abcam公司。
1.1.2仪器MK3型酶联免疫检测仪购自芬兰雷勃公司；实时荧光定量PCR仪CFX96购自美国Bio-Rad公司；F-380型荧光分光光度计购自天津港东科技股份有限公司；Millicell ERS-2型电阻仪购自美国Millipore公司。
1.2方法
1.2.1血清样本采集选择本院收治的10例脓毒症休克患者和10例健康成年志愿者，取患者及志愿者外周静脉血各5ml，室温放置30min，待其自然凝固后4000r/min离心10min，分离血清，于-80℃保存备用。
1.2.2细胞处理及分组将EA.hy926细胞接种于含有10%胎牛血清、100U/ml青霉素以及
100μg/ml链霉素的RPMI1640完全培养基中，置于5%CO2、37℃的恒温孵箱中培养，待细胞融合度达80%左右，根据实验分组对细胞进行以下分组处理：空白对照组（Blank）：换用含10%胎牛血清培养基继续培养；实验对照组（CON）：换用含10%健康志愿者血清培养基继续培养；脓毒症组（Sep）：换用含10%脓毒症患者血清培养基继续培养；NAC低剂量组（NAC-L）：采用1mmol/L NAC预处理24h后，再换用含10%脓毒症患者血清培养基继续培养；NAC高剂量组（NAC-H）：采用5mmol/L NAC预处理24h后，再换用含10%脓毒症患者血清培养基继续培养；高剂量NAC联合ADAM10抑制剂GI254023X 组（NAC-H+GI254023X）：先采用20μmol/L GI2540 23X干预16h，再添
加5mmol/L NAC处理24h，最后换用含10%脓毒症患者血清培养基继续培养。1.2.3MTT法检测细胞增殖活性取对数期EA. hy926细胞，调整细胞悬液浓度后，以1×104个/ml浓度接种至96孔板中，置于5%CO2、37℃培养箱中孵育至约80%融合度时，根据实验分组先进行NAC和GI254023X预处理，再换用含各血清培养基继续培养细胞0h、3h、6h和12h，设置5个重复孔。待培养时间结束后，每孔加入10μl5mg/ml浓度的MTT 溶液，继续培养4h。终止培养，弃去孔内培养液，加入100μl二甲基亚砜，置于低速摇床上反应10min。最后采用酶联免疫检测仪检测细胞在490nm处的吸光度。
1.2.4qRT-PCR法检测ADAM10mRNA表达水平取对数期EA.hy926细胞接种于培养板中，根据实验分组先进行NAC和GI254023X预处理，再换用含各血清培养基继续培养6h后，收集细胞并采用TRIzol法提取各组细胞总RNA。使用cDNA合成试剂盒将总RNA逆转录为cDNA，以cDNA为模板使用荧光定量PCR试剂盒（SYBR Green Supermix）进行定量检测。引物序列：ADAM10F：5′-AT⁃GGGAGGTCAGTATGGGAATC-3′；R：5′-ACTGCTC-TTTTGGCACGCT-3′；β-actin F：5′-CATGTACGTT⁃
GCTATCCAGGC-3′；R：5′-CTCCTTAATGTCACG⁃CACGAT-3′。PCR反应条件：95℃预变性30s，然后95℃变性15s，60℃退火60s，72℃延伸60s，进行40个循环。以β-actin为模内部参考，采用2-ΔΔCt法计算ADAM10mRNA相对表达量。
1.2.5Transwell小室法测定单层细胞通透性取对数生长期EA.hy926细胞，以1×104个/孔浓度接种至Transwell上室中，培养至形成单层细胞。根据实验分组先进行NAC和GI254023X预处理，再加入无血清培养基饥饿4h，最后加入含有各血清的培养基，同时向上室培养基中加入100μl异硫氰酸荧光素（FITC）标记的葡聚糖（FD40），下室加入1ml培养基，继续培养6h。采用荧光分光光度计分别检测各组细胞Transwell下室培养液中FITC-FD40的荧光强度，实验结果以各组细胞荧光强度与空白对照组的荧光强度比值代表单层细胞通透性。
1.2.6跨内皮细胞电阻法检测EA.hy926细胞的跨膜电阻（transepithelial electrical resistance，TEER）取对数生长期EA.hy926细胞，以1×104个/孔浓度接种至Transwell上室中，培养至形成单层细胞。根据实验分组先进行NAC和GI254023X预处理，再分别将上室中培养基换成含有各血清的培养基，底层小室加入1ml培养基，继续培养6h。将Millicell ERS电阻仪的两片电极分别垂直置于Transwell上下室中，检测各小室单层细胞电阻值。
1.2.7Western blot法检测细胞ADAM10蛋白、通透性相关蛋白Occludin、闭锁小带（ZO-1）、VE-cad⁃herin表达水平取对数期EA.hy926细胞接种于培养板中，根据实验分组先进行NAC和GI254023X预处理，再换用含各血清培养基继续培养6h，收集各组细胞，加入含蛋白酶抑制剂的RIPA裂解液，冰浴裂解20min后离心提取细胞总蛋白，采用BCA蛋白定量试剂盒检测蛋白浓度。取20μg蛋白沸水浴变性，采用SDS-PAGE技术分离目的蛋白，再用湿转法
手啤机将蛋白转至PVDF膜。室温下用5%脱脂牛奶封闭1h。然后加一抗兔抗ADAM10（1∶5000）、Occludin （1∶1000）、ZO-1（1∶1000）、VE-cadherin（1∶2500）及β-actin（1∶5000），于4℃孵育过夜。加入二抗室温下孵育1h，ECL显影曝光后，用Image J软件分析条带灰度值，目的蛋白的相对蛋白表达量=目的蛋白条带灰度值/β-actin条带灰度值。
1.3统计学分析采用SPSS2
2.0统计软件分析结果数据。结果数据以xˉ±s表示。多组间比较采用ANOVA方差分析，组内两两比较采用LSD-t分析；两组间比较采用t检验分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。
2结果
电力线网络摄像机2.1NAC对脓毒症血清刺激下EA.hy926细胞增殖活性的影响如表1所示，0h和3h各组细胞OD 值相互比较，差异无统计学意义（P>0.05）；与Blank 组比较，6h和12h Sep组细胞OD值均显著降低（P< 0.05），而CON组差异无统计学意义（P>0.05）；与Sep组比较，6h和12h NAC-L组细胞OD值差异无统计学意义（P>0.05），而NAC-H组细胞OD值明显增加（P<0.05）；与NAC-H组比较，6h和12h NAC-H+GI254023X组细胞OD值又明显增加（P<0.05）。
2.2NAC对脓毒症血清刺激下EA.hy926细胞中ADAM10表达水平的影响如图1所示，与Blank组比较，
Sep组细胞中ADAM10mRNA和蛋白表达水平明显增加（P<0.05），而CON组无显著性差异（P> 0.05）；与Sep组比较，NAC-H组细胞中ADAM10 mRNA和蛋白表达水平明显降低（P<0.05），而NAC-L 组无显著性差异（P>0.05）；与NAC-H组比较，NAC-H+GI254023X组细胞ADAM10mRNA和蛋白表达水平明显降低（P<0.05）。
2.3NAC对脓毒症血清诱导的EA.hy926细胞通透性及TEER值的影响如图2所示，与Blank组比
表1各组不同时间点EA.hy926细胞OD值变化（xˉ±s）
Tab.1OD value change of EA.hy926cells in each group for different times（xˉ±s）
Groups
Blank
CON
Sep
NAC-L
NAC-H NAC-H+GI254023X
0h
0.364±0.068
0.371±0.072
0.368±0.059
0.370±0.070
0.371±0.052
0.376±0.061
3h
0.379±0.061
0.380±0.055
0.371±0.063
0.370±0.056
0.373±0.038
0.376±0.051
6h
0.442±0.037
0.441±0.050
0.383±0.0721）
0.383±0.058
0.411±0.0432）
0.438±0.0393）
12h
0.612±0.093
0.606±0.089
0.392±0.0641）
0.408±0.071
0.531±0.0862）
0.577±0.0793）
Note：1）P<0.05vs Blank；2）P<0.05vs Sep group；3）P<0.05vs NAC-H group.
较，Sep组EA.hy926细胞通透性明显增加（P< 0.05），TEER值显著降低（P<0.05），而CON组差异无统计学意义（P>0.05）；与Sep组比较，NAC-H组细胞通透性明显降低（P<0.05），TEER值显著增加（P< 0.05），而NAC-L组差异无统计学意义（P>0.05）；与NAC-H组比较，NAC-H+GI254023X组细胞通透性明显降低（P<0.05），TEER值显著提高（P<0.05）。2.4NAC对脓毒症
血清刺激下EA.hy926细胞中VE-cadherin、ZO-1及Occludin蛋白表达量的影响如图3所示，与Blank组比较，Sep组细胞中Occlu⁃din、ZO-1及VE-cadherin蛋白表达量明显下降（P< 0.05），而CON组差异无统计学意义（P>0.05）；与Sep组比较，NAC-H组细胞中Occludin、ZO-1及VE-cadherin蛋白表达量明显升高（P<0.05），而NAC-L 组的差异无统计学意义（P>0.05）；与NAC-H组比较，NAC-H+GI254023X组细胞中Occludin、ZO-1及VE-cadherin蛋白表达量明显升高（P<0.05）。3讨论
近年来大量动物实验表明，NAC对脓毒症所致的各器官功能损伤具有改善作用，而这些研究均基于NAC的抗炎抗氧化作用［6-7］。然而，临床上运用
NAC脓毒症的效果却不尽人意，且争议较大。研究显示，静脉注射NAC可降低脓毒症患者体内NF-κB活性，改善脓毒症患者体内氧化反应［8］。然而，有研究发现，NAC干预并不能改善脓毒症患者死亡率、细胞因子水平和机械通气持续时间，甚至还可能加剧脓毒症引起的心血管衰竭［9］。针对NAC对脓毒症效果出现的歧义，其原因有可能与观察样本数量、给药剂量、给药途径以及用药时间长短等因素有关，但不可否认NAC对脓毒症具有潜在价值，因而NAC在脓毒症中更多的作用需要大量实验去验证和挖掘。
血管内皮屏障是维持血管通透性的重要因素，然而，血管内皮细胞是脓毒症诱导损伤的主要靶位。脓毒症发生时，患者体内相关炎症因子以及毒素刺激全身血管内皮细胞，造成血管内皮细胞结构和功能
异常，引起血管通透性增加，最终导致脓毒症患者组织水肿以及各器官功能障碍［10］。临床研究证实，脓毒症患者通常会出现持续性皮下水肿和体腔水肿，表明降低血管内皮细胞高通透性可能成为改善脓毒症的一种有效措施［11］。本研究通过体外实验首次证实，NAC可提高脓毒症血清作用下人脐静脉内皮细胞EA.hy926的增殖活性。此外，由于本研究中NAC均为预处理，而脓毒症血清作用0 h时各组细胞增殖活性无显著差异，这些结果表明NAC本身对血管内皮细胞增殖无显著影响，与熊婷等［12］研究结果一致。随后本研究利用Transwell细胞渗透性实验和跨内皮细胞电阻检测实验证实，NAC能够降低脓毒症血清诱导的EA.hy926
高通透图3各组血管内皮细胞黏附蛋白VE-cadherin、ZO-1及Occludin表达水平
Fig.3Expression levels of VE-cadherin，ZO-1，Occludin proteins in vascular endothelial cells of each group Note：1.Blank group；2.CON group；3.Sep group；4.NAC-L group；5.
NAC-H group；6.NAC-H+GI254023X group；*.P<0.05vs
Blank；#.P<0.05vs Sep group；△.P<0.05vs NAC-H
group.
图2各组EA.hy926细胞通透性和TEER值
Fig.2Cell permeability and TEER value of EA.hy926rrggg
cells in each group
Note：RFI.Relative fluorescence intensity.1.Blank group；2.CON
group；3.Sep group；4.NAC-L group；5.NAC-H group；6.NAC-
H+GI254023X group；*.P<0.05vs Blank；#.P<0.05vs Sep
group；△.P<0.05vs NAC-H
group.
图1各组EA.hy926细胞中ADAM10mRNA和蛋白表达
水平
Fig.1mRNA and protein expression of ADAM10in EA.
hy926cells of each group
Note：A.ADAM10mRNA；B.ADAM10protein；1.Blank group；2.
CON group；3.Sep group；4.NAC-L group；5.NAC-H group；6.
NAC-H+GI254023X group；*.P<0.05vs Blank；#.P<0.05vs
Sep group；△.P<0.05vs NAC-H group.
性。VE-cadherin是内皮屏障紧密连接的主要跨膜黏附分子，脓毒症相关促炎因子可通过降低环磷酸腺苷，损伤VE-cadherin介导的内皮细胞附着力，导致血管内皮细胞通透性增加［13］。而Occludin和ZO-
1也是紧密连接蛋白，可维持细胞与细胞间的张力，是血管内皮屏障形成的重要蛋白［2］。本研究结果显示，NAC能够上调脓毒症血清作用下EA.hy926细胞Occludin、ZO-1及VE-cadherin等蛋白表达，说明NAC通过促进血管内皮细胞紧密连接蛋白的表达以维持血管内皮细胞结构的完整性，进而改善脓毒症介导的血管内皮细胞高通透性。ADAM10是一种重要的α-分泌酶，能够触发连续的跨膜蛋白水解过程，可调控细胞内信号的传递以及调节生长因子、黏附分子、受体和细胞因子的活性。有研究表明，ADAM10可特异性切割紧密连接蛋白VE-cadherin胞外结构域，破坏细胞间紧密连接，促进内皮细胞通透性增加［14-15］。本研究结果显示，脓毒症血清干预可促进EA.hy926细胞中AD⁃AM10mRNA和蛋白表达，表明脓毒症介导的血管内皮细胞通透性增加可能与ADAM10表达增加有关。然而，采用NAC干预可显著降低脓毒症血清诱导的ADAM10表达，提示NAC改善脓毒症介导的血管内皮细胞高通透性的机制可能与抑制ADAM10表达有关。进一步采用ADAM10抑制剂GI254023X 联合NAC干预进行证实，结果显示GI254023X能显著增强NAC对脓毒症血清诱导EA.hy926细胞高通透性的抑制作用，并显著上调细胞紧密连接蛋白VE-cadherin、Occludin及ZO-1等蛋白表达水平，表明NAC可能通过抑制ADAM10表达进而降低脓毒症介导的血管内皮细胞高通透性。
综上所述，本研究采用体外细胞实验初步阐明NAC可能通过抑制ADAM10表达，进而促进细胞紧密连接蛋白VE-cadherin、Occludin及ZO-1的表达，维持细胞间的紧密连接，从而降低脓毒症诱导的血管内皮细胞高通透性，初步为NAC脓毒症微循环障碍提供理论依据，但本研究结论还有待动物水平研究给予进一步验证。
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［收稿2020⁃06⁃06修回2020⁃07⁃31］
（编辑张晓舟）
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