「注射剂⼀致性评价」关键要点有哪些？
仿制药(generic drug)是指具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应证、给药途径和⽤法⽤量的原料药及其制剂，仿制药应与原研药品质量和疗效⼀致，可替代原研药品发挥相同的临床疗效。 仿制药在我国的临床⽤药中占主导地位，但由于历史的原因，我国早期批准的部分仿制药与原研药品确实存在⼀定的差距。
随着经济技术的⾼速发展，国内制药⼯业研发和制造⽔平提⾼，监管意识和能⼒增强，⼴⼤⼈民众对优质药品的需求⽇益迫切，国务院于2012年1⽉正式印发《国家药品安全“⼗⼆五”规划》，提出对已上市的化学仿制药进⾏质量和疗效⼀致性评价(以下简称“⼀致性评价”)。
根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效⼀致性评价的意见》，化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进⼝仿制药和原研药品地产化品种，均须开展⼀致性评价。⼀致性评价将加速我国化药仿制药的技术要求与国际接轨，是提⾼我国仿制药质量的⼀项重要⼯作。
注射剂(Injection)系指药物与适宜辅料制成的供注⼊机体内的⽆菌制剂，主要包括注射液、注射⽤⽆菌粉末和注射⽤浓溶液等。因其直接注射⼊⾎管、组织或器官，吸收快，作⽤迅速，特别是静脉注射的注射剂，药物直接进⼊⾎液循环发挥药效，是临床使⽤中风险较⾼的剂型，其研发和⽣产的技术要求也相应更为严格。
本⽂从参⽐制剂选择、处⽅⼯艺研究、质量研究与控制、包材和稳定性研究等⽅⾯，结合国内外指导原则和相关政策⽂件，分析⼀致性评价要求下化药注射剂仿制药开发药学要求的变化。 需要指出的是，本⽂仅就普通注射剂进⾏讨论，特殊注射剂(如脂质体、胶束、微球、混悬型注射液、静脉乳剂等)还应结合其剂型特点和临床⽤法⽤量等进⼀步评价。
参⽐制剂选择
参⽐制剂是仿制药研发的标杆，选择参⽐制剂是仿制药研发的开始，参⽐制剂选择是否正确决定仿制药的成败。
《药品注册管理办法(局令第28号)》定义仿制药为国内批准上市的已有国家标准的药品，在此阶段，原研品的地位没有得到充分的重视，监管机构没有对参⽐制剂进⾏统⼀规定。
2007年发布的《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》中，对于不能获得原发⼚产品的情形，可以考虑选⽤研究基础较好、临床应⽤较为⼴泛的⾮原发⼚产品作为参⽐制剂，或通过对不同⼚家⽣产的同品种进⾏质量对⽐，优选质量较好的产品作为参⽐制剂。
不少药品研发者根据市场销售情况和可获得性等选择了⾮原研品作为参⽐制剂，标杆错误，仿制药与原研品质量和疗效⼀致性得不到有效保证。
现阶段，国家药品监督管理局重新定义了参⽐制剂：参⽐制剂是指⽤于仿制药质量和疗效⼀致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象，如原研药品或国际公认的同种药物。参⽐制剂应为处⽅⼯艺合理、质量稳定、疗效确切的药品。
原研药品是指境内外⾸个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。
国际公认的同种药物是指在欧盟、美国、⽇本获准上市并获得参⽐制剂地位的仿制药。
对于参⽐制剂的选择也有了明确的要求：仿制药应⾸先选择原研药品作为参⽐制剂，在原研停⽌⽣产的情况下，可选择美国、⽇本或欧盟获准上市并获得参⽐制剂地位的药品，如美国橙⽪书标识为RS的药品。同时还出台了《关于发布仿制药质量和疗效⼀致性评价参⽐制剂备案与推荐程序的公告》(2016年第99号)，明确了参⽐制剂的遴选原则及备案、推荐和申报程序。
处⽅研究
根据《化学药品技术标准(国⾷药监注［2008］271号)》，仅是处⽅设计明显不合理或处⽅中所⽤辅料存在安全性隐患的，不予认可，并未关注处⽅组成与参⽐制剂的⼀致性。
现阶段对于注射液，要求处⽅组成通常应与参⽐制剂相同，即辅料的种类和⽤量均应与参⽐制剂⼀致，辅料⽤量的相同系指应为参⽐制剂相应辅料⽤量的95%～105%。但是，对于抑菌剂、缓冲剂或
抗氧剂等辅料，可以允许与参⽐制剂不⼀致，但对不同之处应充分阐述选择的理由并证明其该差异不影响产品的安全性和有效性。
对于注射剂中使⽤的原辅料，也不仅仅是要符合药典标准，还应结合原辅料来源和制备⼯艺，以及注射剂处⽅⼯艺和⽤法⽤量等。对可能影响制剂关键质量属性、制备⼯艺过程，甚⾄安全性的关键原辅料进⾏合理的内控，应特别关注溶液澄清度与颜⾊、有关物质、元素杂质、毒性杂质、微⽣物限度、细菌内毒素等检查项⽬。
⽣产⼯艺开发智能开关方案
2007年发布的《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》中，对于制剂⼯艺与已上市产品完全⼀致的，可以免除制剂⼯艺研究。
然⽽即使是相同的⽣产⼯艺，不同的⽣产商对相同产品的理解和认识可能存在差异，对⽣产管理的⽅式也可能不同，仍然可能存在原辅包来源和质量、⽣产设备、过程控制策略等差异，均可能对产品质量产⽣显著影响。
led照明电路因此，仿制药的⽣产过程有共性但⼜具有个性，每⼀位仿制药⽣产商均应该结合⾃⾝产品的特点，以经评估确定的关键质量属性为考虑指标，针对性地进⾏全⾯详细的⼯艺研究，⽐如原辅料加⼊顺序、
溶解条件、过滤过程控制参数、灭菌条件和装载情况、灌装量，以及⽣产过程中光线、残氧量等的控制措施等，明确关键步骤、关键⼯艺参数、过程控制措施及其确定依据，以充分证明申报⼯艺的合理性与⼤⽣产的可⾏性。
对于注射液的⽣产⼯艺开发和⽣产，相⽐早期的技术要求，现阶段特别强调以下⼏⽅⾯。
⽆菌保障
注射剂为⽆菌制剂，其⽆菌保障⽔平直接关系患者的⽣命安全，是注射剂最关键的质量属性之⼀。
对于注射剂灭菌或⽆菌⼯艺的选择仍应符合《化学药品注射剂基本技术要求(试⾏)》(国⾷药监注［2008］7号)和EMA灭菌选择决策树的要求，且应提供规范全⾯的灭菌⼯艺验证资料。
早期注射剂仿制药申报资料中，仅要求提供灭菌⼯艺验证(热分布试验、热穿透试验和微⽣物挑战试验)或⽆菌⼯艺验证(培养基模拟灌装试验和除菌过滤器细菌截留验证)资料。现阶段申报⼀致性评价的注射剂还应提供保持时间验证，直接接触⽆菌物料和产品的设备、部件、容器密封系统的灭菌验证，包装密封性验证等资料，以充分说明整个⽣产过程以及有效期内药品的⽆菌保障符合要求。
根据《药品⽣产质量管理规范(2010年修订)》，⽆菌药品的⽣产应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌(或除菌过滤)的间隔时间，应建⽴各产品规定贮存条件下的时限控制标准。
中间产品保持时间的验证应同时考虑⽣产条件下药液的化学稳定性和⽣物负荷。⽆菌药品的容器应能在整个药品有效期内有完好的密封性，防⽌微⽣物的侵⼊。
传统的⽆菌检测存在检验数量有限、培养菌种有限、样品破坏、不能复测等局限性，包装容器密封完整性测试可作为⼀种替代⽅法，包括在稳定性研究⽅案中，以证明整个效期内药品⽆菌符合要求。
包装的密封完整性测试⽅法有物理化学测试⽅法(如⾊⽔法、⽓泡法真空衰减法、⽰踪⽓检测、⾼压电检漏测试、激光法等)和微⽣物测试⽅法(如微⽣物侵⼊法)。
对于完整性测试⽅法应有详细描述并明确取样计划，说明⽅法适⽤性并提供验证资料，⽅法验证可以采⽤培养基模拟灌装样品进⾏。如果多个产品采⽤了同样的包装系统，则可采⽤括号法和矩阵法设计试验⽅案。
活性炭的使⽤
热原(细菌内毒素)也是直接关系患者⽣产安全的⼀项重要质控指标，特别是静脉给药注射剂。活性炭作为除热原的有效⼿段，曾在我国注射剂的⽣产中⼴泛使⽤，但是该⼯艺有明显的缺点，如活性炭中的可溶性杂质进⼊药液⽽⽆法去除，⽣产车间洁净区和空调净化系统容易被污染等，⽬前已普遍被制药⼯业发达国家淘汰。为了有效去除热原(细菌内毒素)，注射剂的⽣产应加强对原辅料、直接接触药品的内包材、⽣产设备、⽣产环境等的控制以及⼈员培训。超导液
素)，注射剂的⽣产应加强对原辅料、直接接触药品的内包材、⽣产设备、⽣产环境等的控制以及⼈员培训。
直接接触药液过滤器、容器等相容性研究
随着医药产业的快速发展，⼀次性系统已越来越普遍地在制药领域中运⽤。
⼀次性系统可避免交叉污染、减少清洗投⼊，甚⾄可实现灵活调整⼯艺快速建⽴⽣产线，例如注射剂中常⽤的过滤系统、硅胶软管输送系统等。在⼯艺开发过程中，应充分评估⼀次性使⽤系统对药品质量、疗效和安全性的影响，如料液接触的表⾯相容性、释放物质或吸附作⽤等。
早期注射剂仿制药申报资料中已对过滤系统析出物研究、相容性研究和吸附研究做出了明确要求。需要特别指出的是，液体制剂⽣产过程中通常采⽤硅胶软管等输送药液，且⽣产上通常采⽤碱液清洗且湿热灭菌后反复使⽤。
早期批准上市的注射液申报时未考虑硅胶软管在清洗、灭菌和药液⽣产过程中可能产⽣的溶出物、析出物等对制剂质量和安全性所产⽣的影响。
现阶段，建议结合硅胶软管主要组成及药品实际⽣产条件(如药液批量、接触⾯积/长度、温度、时间、重复使⽤次数等)，进⾏硅胶软管相容性研究，建⽴适宜的分析⽅法检测并进⾏合理的安全性评价，
特别是处⽅中含有表⾯活性剂、⽣产中使⽤有机溶媒以及偏酸偏碱性的药液，并根据研究结果确定⼯艺条件和更换周期。健慰器具
过量灌装
注射液临床使⽤时通常需要转移⾄注射器或与基础输液配伍后使⽤，药液转移过程中可抽取体积如不能满⾜要求，则可能引起临床误⽤，如给药剂量不⾜。
早期研发对注射剂仿制药的灌装量和可抽取体积给予的关注较少。根据药典通则要求，对于标⽰装量不⼤于50mL注射剂应根据药液流动性和黏稠度，在标⽰量的基础上适当增加装量。根据药典要求增加的装量可以不在标签和说明书中特别说明。但是某些特别的情况下，如药液黏度较⼤或包装容器残留量较⼤，仅按药典要求增加装量仍不能满⾜临床使⽤要求时，就可能需要过量灌装。
仿制药如需过量灌装，应⾸先对参⽐制剂灌装量和抽取情况进⾏研究，过量灌装宜与参⽐制剂保持⼀致，并采⽤能够代表商业化⽣产⼯艺的批次验证灌装量合理性。
批量的要求
仿制药应能够有效实现产业化⽣产，早期仅要求质量研究和稳定性研究等关键批次应达到中试以上规模，并未有明确的批量规定。
现阶段，根据《化学仿制药注册批⽣产规模的⼀般性要求(试⾏)》，注射剂的注册3批中的2个批次应⾄少达到①拟定商业化⽣产规模的10%；或②如果每瓶/⽀的灌装量⼤于2．0mL，则为50L/批，如果灌装量不超过2．0mL，则为30L/批；上述①或②应选择批量更⼤的(包装后)。第3个批次可以低于拟定商业化⽣产规模的10%，但应⾄少达到注册批最⼤批量的25%。
质量研究与控制
交互式拼接屏早期定义仿制药为已有国家标准药品，并存在仿制药是“仿标准”的误区。与此同时国内药品标准低，更新慢，导致早期批准品种质量未获得充分评价，不能确保和原研品质量等同。
现阶段，仿制药质量研究和标准制定应提供充分的试验资料与⽂献资料，包括但不限于ICH等国内外指导原则、各国现⾏版药典的要求、与多批次参⽐制剂质量对⽐研究的结果等，证明仿制制剂的质量与参⽐制剂质量是⼀致的，仿制制剂的货架期标准是合理可⾏的，且不低于现⾏的技术指导原则与各国药典的要求。
特别指出的是，ICH Q3D和ICH M7均已于2014年进⼊流程的第4阶段，已推荐ICH监管⽅采⽤。
作为ICH成员国，现阶段开发的仿制药应结合⽂献和参⽐制剂的情况，结合⼯艺和降解途径分析，判断是否可能产⽣潜在的遗传毒性杂质，必要时进⾏针对性的研究，根据研究结果按照相关技术指导原
则进⾏控制。同时应根据ICH Q3D的规定，通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质的控制策略，包括原辅料、直接接触药品的内包材、⽣产设备
规定，通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质的控制策略，包括原辅料、直接接触药品的内包材、⽣产设备等可能引⼊的元素杂质。
无油烟锅直接接触药品的包装材料
药品的包装材料应根据产品特点、结合稳定性研究、相容性研究结果等确定。
早期审评过程中并未特别关注直接接触药品的包装材料与药品的相容性研究，多数情况下均采⽤稳定性试验数据⽀持包装材料选择的合理性。同时受国内包装材料⼯业发展和成本因素的制约，⼤量国产注射剂使⽤了钠钙玻璃、低硼硅玻璃等材质的包装，这些包装材料在许多国家都是不允许⽤于注射剂等⾼风险制剂的。
低劣的包装可能影响药品质量，甚⾄会给临床使⽤带来风险。针对包材相容性，国家局已经于2012年、2015年和2018年相继颁布了化学药品注射剂与塑料包装材料、药⽤玻璃包装容器、弹性体密封件相容性研究技术指导原则，现阶段再申报的注射剂，均应参照上述指导原则进⾏全⾯的包材相容性研究和安全性评价。
药品稳定性及贮藏条件
药品具有良好的稳定性⽅能保证其在流通和使⽤环节中的质量，进⽽保障临床⽤药的安全有效。
早期批准仿制药因质量标准较低、考察指标不全⾯等问题，未经充分评价，可能造成部分稳定性较差的产品仍被获批，给临床使⽤带来了风险。
现阶段，明确要求仿制药的稳定性应不低于参⽐制剂。稳定性考察指标应根据产品特点设置全⾯合理的考察指标，对于发⽣显著变化的关键质量属性应有充分的分析和评估。如注射剂处⽅中含有抗氧剂、抑菌剂等辅料，稳定性研究中应考察这些辅料含量的变化情况。
仿制药的贮藏条件应不得⽐参⽐制剂更苛刻，不能因产品稳定性未符合⽽降低贮藏条件的要求，在拟定的贮藏条件下仿制药应具有能够满⾜临床需求且与参⽐制剂相当的有效期。
同时还要求根据临床说明书⽤法⽤量的要求，对药品使⽤过程中的配伍稳定性进⾏研究，如临床配伍过程中质量发⽣显著性变化，需与参⽐制剂进⾏针对性的对⽐研究，证明其变化幅度等同。同时还建议结合临床使⽤⽅式⽅法，关注使⽤过程中其与给药器具的相容性，如输液袋、输液瓶、输液管、注射器等。
结语
⼀致性评价是对我国仿制药的⼀次重新洗牌，将全⾯提升我国仿制药的质量，保证与原研产品质量和疗效的⼀致，注射剂⼀致性评价的技术要求已逐渐与国际要求接轨，将对我国注射剂的研发和⽣产提出更⾼的要求。
本⽂简要探讨了现阶段注射剂仿制药研发中主要药学研究内容的技术要求，但本⽂并不能涵盖其所有的技术要求，药品⽣产企业作为⼀致性评价⼯作的主体，研发者应充分理解所研发品种的特点，基于科学的原则进⾏仿制药的再研发，以充分保障药品的安全、有效和质量可控。
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