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樊颖锋12冯超1_2吴健美12 1.公安部禁毒情报技术中心2.国家实验室
摘要：以4-甲基苯丙酮、溴素、甲基胺等为反应原料，合成得到4-甲基甲盐酸盐晶体作为标准物质候选物。合成 产物结构分别采用气相谱质谱联用仪、核磁共振波谱仪、傅立叶红外光谱仪等进行确证；分别采用定量核磁共振 法和质量平衡法两种独立的方法对4-甲基甲盐酸盐进行初步定值分析，结果表明样品纯度大于98.4%。 关键词：扣甲基甲制备定值方法标准物质
引言
类新精神活性物质被我国列入《非药用类麻醉 药品和精神药品管制品种增补目录》中进行管制。4-甲基 甲卡西化学名称为(RS)-2-甲胺基-1-(4-甲基苯)-1-丙酬 r a，该化合物分子式为C11H15N0，分子量是177.24，化学 结构式见图1〇
图■!4-甲基甲的化学结构式
为弥补国内空白，改善国内在4-甲基甲标准物 质供应方面完全依赖国外的局面，减少基层法庭科学良验室 购买标准物质的经费开支，4-甲基甲标准物质制备 方法的研究具有十分重要的意义。
本研究通过化学合成方法得到高纯度4-甲基甲 盐酸盐化合物，对制备样品分别采用_、。。屬、”- IR、HPLC、ICP-MS、离子仪、顶空GC-MS、卡尔费 财分滴定仪等开展了定性、定量和杂质分析工作，自主研 制出了国内首批高纯度4-甲基甲盐酸盐标准物质。 一、实验部分
(— >化学试剂和仪器设备
1■化学试剂
4-甲基苯丙酮、溴素、甲基胺、三乙胺、乙醚、高纯 氮气、二氯甲烷、盐酸、无水硫酸钠、丙酮、DMF等，国药 集团；谱纯乙腈、谱纯甲醇等，美国Rsher公司；氘代 甲醇等，美国Cambridge Isotope Laboratories公司；马来 酸，99.94%，百灵威科技有限公司；卡尔-费休试剂：
•基金项目：国家重点研发计划资助（编号：2016YFC0800905 )HYDRANANL-Coulomat CQ-K,HYDRANANL-Coulomat AK，德国Merck公司；元素混合标准溶液：浓度为
10mg/L的U、Be、Na、Mg、Al、K、Ca、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Ga、As、Se、Rb、Sr、Ag、Cd、Cs、Ba、I I、Pb、U，美国安捷伦公司（8500- 6940)；无机阴离子标准溶液；有机溶剂残留标准：正己 烧。
2•仪器设备
圆底烧瓶、分液漏斗、量桶、烧杯等，北京玻璃仪器
公司；磁力搅拌器，IKA；旋转蒸发仪（RE-5203)：上海
亚荣生化仪器厂；
气相谱-质谱联用仪【QP2010Ulfra) :M B备曰离子 源，日本岛津公司；
傅立叶红外光谱仪（Spectrum 400 )：美国铂金-埃
尔默公司i
高效液相谱仪（LC-20A)：配备二极管阵列检测器 (DAD)，日本岛津公司；
核磁共振波谱仪（AVANCE-III)：配备Ultra Sheld Plus400 MHz超导磁体，瑞士拜厄斯宾-布鲁克公司；
卡尔费休水分仪（852 Titrando)：瑞士万通公司；
电感耦合等离子体质谱仪（ICP-MS),7700型，美
国安捷伦科技有限么<；司；
离子谱仪，ICS5000型，美国戴安公司；
单四极杆气相谱-质谱联用分析仪：ISQ，配备 TFiACE GC ULTRA气相谱仪、TriPlus RSH自动顶空进样
装置，美国热电公司；
分析天平（XP6 )：美国梅特勒-托利多公司；
超纯水机（Milli-Q Advantage A10 )：美国默克密理
博公司。
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響觀技术
(3 )卡尔费休水分仪条件。环境温度：26。环境
(二）实验条件 1 •合成碰劍牛
按照文献记载的方法合成4-甲基甲M 。合成反 应分三步进行：第一步，用溴素夺去羰基4-甲基苯丙酮《 縣子上的潘t f t ，再发生亲核取合成得到碰中 间体4-甲基-2-溴苯丙酮；第二步，在4-甲基-2-溴苯丙 酮中加入甲基胺和三乙胺，利用甲基胺较强的亲核能力和
Br -较强的离去能力，合成得到4-甲基甲；第三步，
将4-甲基甲提取、旋干后，加入过量的盐酸丁醇溶 液，在乙醚中结晶，并在丙酮中重结晶，制得较高纯度的 4-甲基甲盐酸盐晶体。合成反应式见图2。循环氢压缩机
2■结构确证仪器雜
脑根
(1 )核磁共振波谱仪^牛。称取约1〇mg 待测样品，置 于^iLEP 离心管中，力BA ^IImL 氖代甲醇溶解，充分混勾。 取上述试液约0.8mL ，力队核磁共振样品管中，待测。实验参 数：90度脉)中，扫描范围-0.5至9.5ppm ，采集时间8秒（采 集点70000个），驰豫时间50秒，扫描次数16次，实验温度 300K 。调整核磁共振仪，控温、调谐、锁场、匀场，直至灵 敏度满意为止，绘制谱图。核磁共振氢谱谱图见图3。
图3 4-甲基核磁共振氢谱图
(2)气相谱质谱联用仪条件。谱柱：DB -
5MS ；谱条件：进样口温度280°C ；检测器温度250^;
分流比20:1；进样量1 n L ；柱温箱升温程序：g o t (保持 1min ) , ICTC/min 至30CTC (保持5min ) 〇质谱扫描质量 围：50〜450AMU ；离子源温度：230X )，四级杆温度： 150^；溶剂延迟3min 。质谱谱图见图4。
(3)傅立叶红外光谱仪条件。波数范围：4000~
650cm _1；分辨率：4cm _1；扫描次数：16次；样品处理： 将样品研磨成粉末后，置于衰减全反射（A _T R )附件中待 测。红外光谱图见图5。
(1 )核磁共振波谱仪条件。准确称量4-甲基甲卡西 酮标准物质候选物和内标物马来酸标准物质各约10mg ，加 入约1mL 気代甲醇溶解，充分混匀。社述试液约〇.8mL ,
加入到核磁共振样品管中，待测。实验参数：90度脉冲， 扫描范围-0.5至9.5ppm ，采集时间8秒（采集点70000 个），驰豫时间50秒，扫描次数16次，实验温度300K 。核 磁氢谱定量峰谱图见图6。
图6 4-甲基甲核磁氢谱中化学位移位于2.38 p p m 附近的谱峰
{ 2 )高效液相谱仪条件。谱柱：Phenomenex
Luna C 18，粒径5 m m ，4.6m m x 250mm ；流动相：1 % 甲
酸水溶液：乙腈=20:80；流速1m L /min ；进样量1〇m L ；检 测波长：210nm 。准确称取样品约10.0mg 至10ml 容量瓶
中，加流动相溶解，取出约0.5ml 样品溶液至进样瓶中，待 测；面积归一化法计算相对百分含量，平行测试三次，取平 均值。液相谱图见图7。 500400300-B
-a n m -i m w i i ___100-
A l
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期
相对湿度：28%；进样量：约30mg；实验参数：Generator current: 400mA、Stirring rate: 8、Dyna
mics: 70mV、End point: 50mV、Start drift: 20 m g/min、Relative stop drift: 5m g/min、Stabilizing time：Os、Sample addition time：20s、Exlraction time:30s。平行测试3次，取平均值。卡 尔费休水分滴定曲线如图8所示。
(4 )无机阳离子杂质的定量。称取样品约15mg，溶 于2mL5%的稀硝酸中，采用ICP-MS半定量法进行定量分 析。
(5 )无机阴离子杂质的定量。谱柱：lonPac AS11 4m m x 250mm, 4 pm；分析条件：淋洗液：KOH, 30mrnol/L，抑制器：ASRS4mm，检测器：电导检测器流 速：1.5mLymin，进样体积：25uL。准确称取样品约200- 250M g，用超纯水500溶解，离子谱分析。离子谱 图见图8。
图8六种阴离子混合标准溶液的离子谱分析图谱
(6)挥发性有机溶剂残留定量。顶空条件：顶空瓶 加热温度为80”，进样温度为9C H：，传输线温度为90^；样品平衡时间为3〇min；进样体积1mL。气相谱质谱联用 仪条件。谱柱：Agilent毛细谱柱VF-624ms。谱条 件：进样口温度ZSOt；检测器温度270T；分流比20:1; 进样量1M L；柱温箱升温程序：32T (保持2.5min )，Z t/min至451 (保持O m in ),SCTC/min至 180^0 (保持0.5min)。质谱扫描质量范围：20~200AMU；离子源温 度：230T，四级杆温度：IK TC；驻留时间：0.2sec。以DMF为溶剂分别配制8种有机溶剂的标准溶液和样品溶液，以外标曲线法进行定量。
二、结果与讨论
卜）合成
本实验室充分考查了原料摩尔配比、投料顺序、反应 时间、反应溶剂等因素的影响。值得注意的是，在向4-甲基滴加溴素的反应过程中会产生大量的溴化氢白烟 雾，中间产物4-甲基-2-溴-苯丙酮对眼睛有很强的刺激 性，整个反应要在密闭体系进行，并将酸性的溴化氢气体导 入碱池中吸收。
(二）结构确证
对核磁氢谱积分后可以看到：核磁氢谱中各共振峰的
化学位移均与4-甲基甲的理论化学位移一致，表明
合成制备样品为4-甲基甲。
对4-甲基甲标准物质进行气相谱质谱联用分 析，从图4可以看出，58、77、91、105、119、133等特
征质谱峰，从理论上分析均为4-甲基甲在电子轰击
作用下断裂的离子碎片峰，表明合成制备样品结构为4-甲
基甲。
对4-甲基甲标准物质进行傅立叶红外光谱分 析，如图5所示。其中2967.6C T T T1和2903.4crrf1附近的吸收
峰均为甲基C-H伸缩振动谱带；900.3cm_1附近的吸收峰均
为萘环C-H面外变形伸缩振动谱带；1605cm_1吸收峰为羰
基伸缩振动谱带，通过与著作[6]报道的标准谱图进行比 对，结果表明样品结构为4-甲基甲。
(三}定值分析
1_趕核磁共振方法定值
从4-甲基甲盐酸盐的1H-NMR图（见图3)可
看到有6个可能用于定量的谱峰，其中，7.84-7.86 ,7.37
7.39, 4.98-5.03ppm谱峰都有基线不平的问题；2.74ppm谱
仿生机器人
峰受溶剂峰干扰，峰面积不准确；1.53-1.55ppm和 2.38ppm谱峰基线平稳，对称性好且不受杂质的干扰，可以
作为定量峰（见图6)。
因此，以马来酸标准物质为内标物，选择4-甲基甲卡
西酮盐酸盐化学位移为1.53-1.55ppm和2.38ppm的谱峰进
行定量，平行测定6份样品，取平均值，得到4-甲基甲卡西
酮盐酸盐的qNMR定值结果（见表1 )。
表14-甲基甲卡西爾盆酸盐q N M R法的定值结果（百分含量，％ )样品123456平均值qNMR
m.
98.398.298.798.498.598.498.4
2.质量平衡法定值
质量平衡法定值的依据是-待测标准物质的主成分的
含量与标准物质中所含水分、残留溶剂、无机物（灰分）等
杂质的含量之和应为100%。本文采用高效液相谱法测定
主成分的含量；采用卡尔费休滴定法测定水分杂质的含量、
无机质谱法测定无机阳离子杂质的含量、离子谱测定无机
阴离子杂质的含量、顶空-气相谱质谱联用法测定有机溶
剂残留杂质的含量。
经HPLC分析，4-甲基甲盐酸盐中除了主成分
以外，还有其它3种有机杂质（见图7 )，采用面积归一化
法进行标准物质主成分含量的计算，4-甲基甲盐酸
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m麵技术
盐的HPLC面积归一化纯度为99.5% (见表2 )。
表2 HPLC面积归_化法测定结果（百分含量，％>
样品123456平均值
99.599.599.599.599.699.599.5
氢化松香
经卡尔费休滴定法测试分析平行测定4份样品，分析结
SJSlS3〇
表3 4-甲基甲盐酸盐中水分质量百的测定结果
样品1234平均值
0.18%0.17%0.16%0.18%0.17%
采用ICP-MS半定量法对4-甲基甲盐酸盐样品 中的76种无机阳离子杂质定量分析，平行测定3份样品，其 中10种含量较高的无机阳离子定量结果见表4。采用ICP- MS定量法对Mg和Ca含量进行核验，结果一致，表明定量 结确。
分别绘制6种阴离子的标准工作曲线，计算得到4-甲基甲盐酸盐标准物质样品中无机阴离子质量百分含量 的测定结果（见表5)。如表5所示，4-甲基甲以盐 酸盐的形式存在，故大量的氯离子不属于杂质。除氯离子 外，仅氟离子和溴离子含量较高，其它阴离子杂质的含量与 溶剂空白基本一致，可以忽略，所以无机阴离子的总含量为 0.22% 〇
表4 4-甲基甲盐酸盐中主要无机阳离子测定结果
元素Mass钱(％)元素Mass^*(%>
Na230.00525Sc450.000661
Mg240.013060Cr520.000111
Al270.001407Se780.000601
K390.002413Zn660.000302
Ca400.002131Sn1180.00282总含量0.029%
表5 4-甲基甲盐酸盆中无机阴离子含量的测定结果
(ND=未检出）
阴离子含量（％)1234平均值F0.050.060.050.050.05%
cr16.616.316.416.716.5%
巳r0.160.170.180.160.17%
sot ND ND ND ND/
n〇3-ND ND ND ND/
p o43-ND ND ND ND/磁性材料液压机
8种挥发性有机溶剂采用全扫描模式进行定性分析，选
择离子扫描模式进行定量分析；乙腈、乙醚、丙酮、异丙 醇、二氯甲院、正己燒、乙酸乙酯、氯仿的定量离子m fe分 别为31、59、43、45、49、57、43、83。4-甲基甲卡西 酮盐酸盐标准物质中挥发性有机溶剂残留含量的测定结果见 表6。表6 4-甲基甲盐酸盐中有机溶剂残留含量测定结果
(ND=未检出）
有机溶剂乙腈乙醚刚异丙醇总最
残留量（％)0.0640.1350.2070.043
0.501%
有机溶剂二氯甲烷正己烷乙酸乙酯氯仿
残留量（％)0.052ND ND ND
质量平衡法计算标*物质纯度P的公式如下：
P=P0(1 -Xv-Xw-Xm-Xa)
其中，T O为HPLC-DAD〉去纯度，Xv为挥发性有机濬剂 残留的质量百分含量，Xw为水分的质量百分含量，Xm为无 机阳离子的质量百分含量，Xa为无机阴离子的质量百分含量。
将4-甲基甲盐酸盐谱纯度及杂质含量测定结 果数据代入上面的公式，计算得到采用质量平衡法测定的 4-甲基甲盐酸盐标准物质的纯度为98.6%。
三'结论
通过本文研究，可得出如下结论：（1 )以4-甲基苯 丙酮、溴素、甲基胺等为反应原料，合成得到4-甲基甲卡 西酮盐酸盐晶体。产物结构分别经气相谱质谱联用仪、核 磁共振波谱仪、傅立叶红外光谱仪等确证；（2)定量核磁 共振方法定值的纯度为98.4%和质量平衡法计算测标准物质的主成分的含量与标准物质中所含水分、残留溶剂、无机离子等杂质的含量定值的纯度为98.6%；两种方法初步 确定了 4-甲基甲盐酸盐的纯度。
混凝土包管对4-甲基甲盐酸盐标准物质的均匀性和稳定性 研究工作目前正在进行之中，相应的不确定度及最终定值的 纯度将被计算出来，其它类新精神活性物质标准物质 的研制工作目前也已陆续开展。IS
参考文献
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