2019年第11期广东化工第46卷总第397期www.gdchem
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肖清炜，常媛媛，周渭*
氟苯尼考助溶剂
(广东工业大学生物医药学院，广东广州510006)
Advances in Molecular Imaging Probes for Prostate Cancer
Targeting PSMA
Xiao Qingwei,Chang Yuanyuan,Zhou Wei *
(School of Biomedical and Pharmaceutical Sciences,Guangdong University of Technology,Guangzhou 510006,China)
Abstract:Prostate specific membrane antigen (PSMA)is highly expressed in the blood vessels of prostate cancer and some solid tumors.This review focuses on the development of molecular imaging probes for prostate cancer targeting PSMA.
Keywords:PSMA ；prostate cancer ；biological targets ；molecular imaging probe
前列腺癌(Prostate Cancer,PCa)是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，占据男性癌症整体发病率第二位[1]。其中，发达国家的男性发病率要高于发展中国家[2]。但近年来，随着医疗手段的进步与生活环境的变化，包括中国在内的发展中国家中男性前列腺癌的发病率也呈逐年上升趋势[3]。针对癌症的，早期诊断与精准是提高癌症患者的生存率与治愈率的良好手段。因此，研究与开发出一种前列腺癌的早期诊断手段是当前的研究热点。
前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种表达在前列腺肿瘤上皮细胞，含有750个氨基酸的II 型跨膜糖蛋白，其与NAALADase(一种NAAG 水解酶，存在于大脑神经系统，也称做II 型谷氨酸羧肽酶)具有相同的酶活性[4]。Cyril Barinka 和Youngjoo Byun [5]等设计合成了含有谷氨酸-
脲(Glu-Urea)骨架的GCPII 型小分子抑制剂并对其结合机理与结合效果进行了评价，实验结果证明所设计合成的Glu-Urea 骨架小分子抑制剂能够与GCPII 特异性结合。由于GCPII 与PSMA 具有相同的酶活性，含有Glu-Urea 骨架的小分子化合物也能够与PSMA 进行特异性结合。因此，将Glu-Urea 小分
子化合物作为PSMA 靶向性分子用于前列腺癌的分子成像有着良好的应用前景。分子影像探针作为一种精准诊查手段，对延长病人的生存时间具有重要的作用[6]。因此，本文将对靶向PSMA 的主流分子影像探针进行综述。
图1PSMA 小分子抑制剂的骨架结构
Fig.1The skeleton structure of PSMA small molecule inhibitors
1放射性核素标记的PSMA 靶向分子探针
核素成像的原理是将半衰期合适的放射性核素注入到生物体体内，再通过仪器检测其发射的γ射线，根据其在体内分布的不同从而实现生物成像。核素分子成像探针，则是将放射性核素与靶向性物质进行结合从而实现了对病灶及其生物分布进行成像，常用的放射性核素有124,125I ，68Ga ，99m Tc 及18F 等。
Foss 等[7]利用125I 开启了放射性核素用于靶向PSMA 的分子探针成像研究。其制备合成了分子探针125I-DCIT (N-[N-[(S)-1,3-dicarboxypropyl]carbamoyl]-S-3-[125I]iodo-L-tyrosi ne)，并通过对人乳腺癌MC F -7、前列腺癌PC-3和LNCaP 三种
肿瘤模型对其设计合成的分子探针进行了裸鼠SPECT 显像研究。实验结果显示，静脉注射后30min ，在LNCaP 肿瘤部位有大量的富集，但其他两种肿瘤分子探针基本没有富集。Sangeeta Ray Banerje 等[8]设计合成了两种68Ga 标记Urea-Glu 的小分子抑制剂[68Ga]3与[68Ga]6，并构建了肿瘤异种移植模型对所合成的分子探针进行了评价，实验结果证明所设计合成的68Ga 标记的分子探针能够选择性
的靶向PSMA+的PC3pip 肿瘤而对PSMA-1的PC3flu 细胞瘤没有靶向性，Afshar-Oromieh 等[9]则率先进行了68Ga 临床上的成像研究。胡四龙，许晓平[10]等则研究了99m Tc-标记的小分子抑制剂对前列腺肿瘤成像诊断及过程中的药物动力学和生物分布。其临床实验结果证明，以患者为单位，99m Tc-PSMA SPECT/CT 对前列腺癌原发灶或转移灶检测的灵敏度高于70%，特异度可以达到100%。同时，作者也将临床广泛应用的68
Ga-PSMA PET/CT 检查[11-12]与99m Tc 进行了横向对比，在检测灵敏度方面，68Ga-PSMA PET/CT 对前列腺原发灶和转移灶检测的灵敏度超过80.0%，总体高于99m Tc 。同时，PET/CT 设备的分辨率也要高于99m Tc 所应用的SPECT/CT ，但考虑到PET/CT 维护的
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高成本，因此，相较于68
Ga 标记的分子影响探针，更加物美价廉的99m Tc 以及SPECT/CT 的低维护成本，使得99m
Tc-PSMASPECT/CT 仍拥有较好得应用前景。
图268Ga 标记的靶向PSMA 的分子成像探针[8]
密封油
Fig.268Ga-labeled Targeted PSMA Molecular Imaging Probe
2靶向PSMA 的光学成像分子探针
光学成像是通过高灵敏度的外部相机直接收集体内发出的光子的一种成像模式。其主要包括荧光反射成像(FRI)和生物发光成像(BLI)。FRI 成像的光子由荧光物质受激发产生，而BLI 成像的光子则来源于生物化学反应所产生的自发光。光学成像的光子一般波长为400~700nm 和700~900nm ，前者为可见光波段，后者为近红外波段。当波长大于600nm 时，光线穿透组织的能力随着波长的增长而增加，在750nm 时达到最佳因此这个波段的荧光常被用
[收稿日期]2019-04-02
[基金项目]国家自然科学基金青年基金(81502911)
[作者简介]
肖清炜(1994-)，男，湖南常德人，硕士研究生，主要研究方向为药物化学。*为通讯作者。
作组织成像的研究。
光学成像探针在前列腺癌诊断上的应用研究基本上都采取了荧光成像策略。但由于光学成像设备并没有在临床上进行应用，因此，对于前列腺癌的光学成像分子探针研究较少且均处于基础研究阶段。其中，较为有代表性的是Xinning Wang[13]等基于两种已经商业化的近红外荧光染料Cy5.5和IRDy800，通过与所设计的PSMA的特异型小分子抑制剂PSMA-1构建了两种靶向前列腺癌的近红外荧光探针并
进行了较为详细的体外与体内的生物学评价。实验首先对所合成探针与PSMA的亲和性进行了考察，通过将合成得到的PSMA-1与配体Cys-CO-Glu进行结合性实验发现，PSMA-1的亲和性是配体Cys-CO-Glu的4.3倍，有趣的是IR800与
PSMA-1的组合进一步提高了与PSMA的亲和性，但CY5.5却没有类似的效果。进一步的细胞实验与动物实验表明，所设计的两种近红外荧光探针均能靶向PSMA阳性的前列腺癌细胞与皮下肿瘤，IR800-PSMA-1在肿瘤区域富集速度高于Cy5.5，但Cy5.5的生物半衰期要要长于IR800。
图3近红外荧光探针PSMA-1-IR800/Cy5.5[13] Fig.3Near Infrared Fluorescence Probe PSMA-1-IR800/Cy5.5
3靶向PSMA的磁共振成像分子探针
随着核磁共振成像探针在肿瘤诊断上的应用的逐步深入，用于前列腺癌的靶向PSMA的磁共振分子探针也有相关的研究报道。磁共振成像中的示踪分子主要为以Gd3+，Mn2+离子为代表的T1造影剂与超顺磁性氧化铁纳米颗粒为代表的T2造影剂，他们
通过影响水中质子的纵向/横向弛豫时间从而在MRI图像上形成明亮或灰暗的造影效果，形成不同组织之间的高对比度。基于T2造影剂的靶向PSMA分子成像探针的开发有较多的研究报道[14-19]，但主要
以PSMA的特异性受体与抗体作为靶向性分子。例如，Abdolahi等[17]将PSMA的特异性胞外抗体J591与T2造影剂Fe3O4纳米颗粒结合，构成一种靶向前列腺癌的T2核磁共振成像分子探针，并在细胞层面上考察了分子探针的特异靶向性，Brian Wan-Chi Tse等[18]则构建了前列腺癌原位移植模型对J591抗体结合的Fe3O4纳米颗粒分子探针进行了临床前的评价，以上研究均证明基于J591抗体设计合成的Fe3O4纳米颗粒分子探针在体外与体内实验均能与PSMA+的细胞特异性结合。基于T1造影剂开发靶向PSMA分子成像探针也取得较好的研究进展，Banerjee等[20]将顺磁性T1造影剂Gd(III)与PSMA的Glu-Urea小分子抑制剂结合，设计得到了一种T1加权成像的分子成像探针。小动物体内MRI实验表明，所构建的Gd(III)分子探针能够靶向PSMA+PC3pip 异种移植瘤，注射后半小时的增强显影效果大约为36%，注射后3h也仍有25%的增强效果，而PSMA-PC3flu异种移植瘤在注射后信号强度便迅速衰减。但需要注意的是，有研究表明，T1造影剂钆(Gd)可能会导致性系统性纤维化[21]，因此基于T1造影剂开发分子影像探针需要留意对其结构的优化以及毒性检测。
4展望
当前，基于不同成像原理的靶向PSMA的分子影像探针已经有了广泛的研究与开发，为前列腺癌的早期诊断提供了多种可行方案，基于68Ga，99m Tc标记的靶向PSMA核素成像探针也已经有成功的临床实验报道。科学不断地进步推动着医学诊断手段的不断革新，用于前列腺癌等癌症的分子影响探针的开发会继续朝着高灵敏度，高特异性及低成本的目标迈进。
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的规律，结果表明：NO x的浓度与温度成正比，燃煤锅炉的污染物主要来源于燃料型的NO x排放，而热力型的NO x生成速度快，含量相对较少。
旋流燃烧[2]主要是通过一个旋流器或切向气流进口生成一个有切向速度的气流控制燃料与空气的混合来调整火焰结构、稳定火焰，在旋转过程中产生旋流。火焰的中心位置形成环形的再循环区域，此区域通常被定义为中心回流区。燃烧形成的高温气体被回流区的气体卷吸到燃烧器处，重新参与燃烧，并使得燃料燃烧更加充分，具有稳定燃烧的作用。另外回流区的空气和被旋流的烟气间具有很大的剪切作用，可以加速烟气和空气混合，从而减少了生成物在高温区的停留时间。 2.3烟气再循环燃烧
烟气再循环技术中，循环烟气的比热容大于空气，烟气可以吸收大量的热量从而降低燃烧温度。并且循环的烟气与空气充分混合后形成的氧化剂中氧气所占比例将下降，这将进一步降低燃烧的温度。此
外，由于循环烟气的参与，将使得空气流通速度增大，使新的氧化剂与燃料可以充分混合燃烧，从而减少了热力型NO x的形成。
烟气再循环包括烟气外部再循环[3]技术和内部再循环[4]技术。其中烟气外部再循环技术是在烟道尾部抽取一部分烟气，利用循环风机将烟气通入炉膛入口重新参与燃烧，无需对燃烧器进行改造，费用相对经济被广泛应用。但烟气外部再循环技术对锅炉燃烧稳定性有一定影响，影响炉膛内部与各受热面之间的热量分配。烟气内部再循环技术是将烟气从炉膛尾部回流到燃烧区域重新参与燃烧，主要通过对燃烧器与炉膛的结构改造来使得烟气产生回流，此方法与旋流燃烧燃烧器降低NO x排放的方法类似。
Kenichi Shinomor[5]等人研究了烟气内部循环燃烧器结构对燃烧氮氧化物的排放影响。研究表明：循环烟气量与空气量的比例为1︰1时，NO x的生成量将减少5倍左右。此时，增大过量空气系数，NO x的排放可进一步下降。俄罗斯学者沙拉夫[6]等利用数值软件研究了烟气再循环技术对NO x生成量的影响。研究表明：NO x的生成量与烟气再循环量的大小成正比，烟气循环率为100%时，NO x排放量最低。但实际工程中的燃烧存在不稳定区间，烟气再循环了过高，燃烧容易出现熄火现象。
2.4低氮燃烧器
低氮燃烧器按照燃烧器结构分为以下几种类型。阶段燃烧器，其原理是燃料和空气分级燃烧，偏离理
论当量比来减少NO x的排放[7]；自身再循环燃烧器[8]原理是形成循环区域，借助旋流空气和回流的烟气巨大剪切作用而充分混合，并利用循环烟气的比热容大的特点，使得燃烧温度下降，从而大大减少NO x的排放。浓淡型燃烧器[9]，其原理是燃料分为两部分进行燃烧，一部分燃料作过浓燃烧，另一部分燃料作过淡燃烧，并保持空气量恒定。两部分燃气都在偏离化学当量比[9]下燃烧，因此减少了NO排放。分割火焰型燃烧器[10]，其原理是将火焰划分为多个小火焰，使火焰峰面与空气充分接触，即增大接触面积，从而降低了燃烧温度，而且小火焰可以减少N，O的接触时间，从而达到减少NO x排放的目的。
2.5其他燃烧技术
其他燃烧器有贫燃预混燃烧、再燃、富氧燃烧以及各种燃烧技术结合的低氮燃烧方式。孙宝成[11]研究了燃料和氧化剂的预混不均匀度对燃烧的影响。研究表明：喷嘴的类型和数量对燃烧影
响效果明显，喷嘴的孔径越小，燃料与氧化剂的接触面积增大，
燃料和空气的混合度越高。富氧燃烧[12]由于CO2炉膛燃料燃烧进行了稀释，一方面是惰性气体比热容大吸收量更多的热量，另一
方面惰性气体的加入会使得反应动力学发生变化。宋少鹏[13]研究了两种低氮方式结合的新型燃烧器，
结果表明：对此此燃烧器，当烟气循环率为10%时候，可最大程度减少氮氧化物的排放。但燃烧偏离化学当量比程度增加时，燃烧将存在不稳定性。
3结语与讨论
油田的注汽锅炉以小型化、数量多，分布广，可移动的为主，
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配煤且相较于大型电站锅炉规模小，结合经济因素和环保因素，可对
其进行烟气再循环的改造来降低氮氧化物排放。无需对燃烧器进
行改造。燃气锅炉在进行烟气再循环改造时，循环烟气中存在少
量过剩氧气，因此入口空气量略有降低，但目前针对烟气再循环的研究均以燃烧产生烟气的百分比或燃烧空气量的百分比直接进行计算，与实际燃烧状况不符，其计算结果也存在一定误差。因此，有必要进一步探讨烟气再循环下燃气锅炉的燃料燃烧计算方法。
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(上接第110页)
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