最新:晚期肝细胞癌的全身疗法盘点之小分子抑制剂

最新：晚期肝细胞癌的全身疗法盘点之小分子抑制剂光固化剂

多年来，晚期肝细胞癌患者，如门静脉侵袭和/或肝外播散，选择很少。肝硬化患者通常不能耐受化疗，如果给予化疗，则认为化疗对肝硬化的效果较差。随着时间的推移，晚期肝细胞癌的模式逐渐转向更新的免疫疗法。晚期肝细胞癌的免疫最初涉及单药，在随后的研究中，注意力转移到使用多种药物来解决肿瘤异质性。为此，Lee等人研究了Atezolizumab（Atezo）联合和不联合贝伐珠单抗（Bev）在以前未接受全身的不可切除HCC患者中的使用，并使免疫联合成为HCC的金标准。

在之前的文章中我们已盘点过HCC的免疫进展。而除了免疫外，在过去的10年里，包括小分子激酶抑制剂在内的新型肝癌药物的研发同样取得了巨大的进展。几种小分子抑制剂因其多功能性而成为目前HCC的核心，因为它们更容易被吸收，具有更高的口服生物利用度，从而更容易制备和给药。此外，它们可以在结构上发生改变，从而具有更大的分布体积，从而使它们能够阻断血管外分子靶点，并在肿瘤微环境中高浓度聚集。此外，它们可以被设计为缩短药物半衰期以控制免疫相关不良事件。

几种被FDA批准的小分子抑制剂

hdpe成品排水沟

线性排水沟尺寸索拉非尼

索拉非尼（Sorafenib，BAY43-9006)是一种口服双芳基尿素药物，以能够阻断几个关键的致癌信号通路而闻名。它通过抑制胎肝酪氨酸激酶受体3(FLT-3)发挥其作用机制；血管内皮生长因子受体(VEGFR-1、-2、-3）；丝氨酸-苏氨酸激酶c-Raf-1和B-Raf；细胞因子受体c-Kit；血小板源性生长因子受体(PDGFR)α和β;MAPK/ERK激酶(MEK)；以及RET受体酪氨酸激酶在转染过程中的重排。作用机制是通过与靶点的ATP结合位点相互作用来实现。根据两项主要的III期临床试验，索拉非尼于2007年被FDA接受用于BCLCC期和Child-PughA级肝硬化的晚期HCC患者。在SHARP试验中，索拉

非尼组的中位OS为10.7个月，放射学进展时间为5.5个月，而安慰剂组分别为7.9个月和2.8个月。最常见的3/4级不良事件为手足综合征和腹泻。

索拉非尼与其它小分抑制剂联合使用示意图

仑伐替尼

仑伐替尼(Lenvatinib,E7080)是一种尿素衍生物酪氨酸激酶小分子抑制剂，已被批准用于HCC和分化型甲状腺癌的。它选择性地抑制VEGF受体（FLT1、KDR和FLT4）。此外，仑伐替尼还可阻断成纤维细胞生长因子受体(FGFR1、2、3和4)、PDGFR、KIT和RET。FDA 于2018年8月批准仑伐替尼用于晚期HCC的一线。这是由于一项3期临床REFLECT研究证明仑伐替尼不逊于索拉非尼。近1,

000例不可切除的HCC患者被分为两组。第1组每日口服1次，体重60 kg 者口服12 mg，体重<60 kg者口服8 mg。第二组为索拉非尼每日2次，每次400 mg。本试验的主要终点是中位OS。仑伐替尼组患者的中位OS为13.6个月，而索拉非尼组为12.3个月，这符合非劣效性标准。此外，我们还测定了PFS，仑伐替尼组的PFS(7.3个月)显著高于索拉非尼组(3.6个月)。此外，仑伐替尼组的总缓解率(ORR)为18%，

而索拉非尼组为6.5%。最常报告的不良事件是高血压、腹泻和食欲下降，其次是体重减轻和疲劳。此外，随着角功能、腹泻、疼痛、身体形象和营养出现有临床意义恶化的时间延长，仑伐替尼在一些生活质量(QoL)评估方面比索拉非尼有统计学上的显著改善。另一项比较仑伐替尼和索拉非尼的研究报告，仑伐替尼使生命年增加了0.27,QALY 改善了0.23。

FDA批准（红）和暂未批准（黑）酪氨酸激酶受体小分子抑制剂和HCC中讨论的其他途径的示意图

瑞戈非尼

瑞戈非尼(Rogerafenib,BAY73-4506)是索拉非尼的氟衍生物，是一种多靶点抑制剂，被批准用于多种类型的癌症，如转移性结直肠癌、胃肠道肿瘤和晚期HCC。它同时抑制在癌症发生中至关重要的几种激

酶，如RET、KIT、BRAF、RAF-1和BRAFV600E。此外，它还可阻断参与血管生成的生长因子受体(VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和TIE-2)和参与转移的其他生长因子受体(VEGFR-3、PDGFR和FGFR)。此外，rogerafenib可抑制负责肿瘤免疫的受体(CSF1R)。如RESORCE 临床试验所报告，在索拉非尼后发生进展的HCC患者中，与安慰剂相比，瑞戈非尼改善了患者的OS和PFS。因此，其疗效优于索拉非尼。FDA于2017年批准罗格非尼作为晚期HCC的二线。然而，罗格非尼出现了常见的不良事件，包括高血压、腹泻和疲劳。从卫生经济学的角度来看，报告的结果有争议。一项临床研究进行了癌症功能评估-肝胆问卷(Functional Assessment of Cancer Therapy-Hepatobiliary Questionnaire)，安慰剂组的总分较好。Rogerafenib的评分为129.31，而安慰剂的评分为133.17，差异有统计学意义，较低的评分表示较差的生活质量(QoL)。值得一提的是，最初的试验并没有考虑到

不能耐受索拉非尼副作用的患者。另一方面，另一项研究预计瑞戈非尼可导致增加0.25qaly和19.76周的寿命(0.38寿命年)。

卡博替尼

卡博替尼(Cabozantinib,XL184,BMS-907351)是一种口服活性酪氨抗震床

脚手架扣件酸激酶抑制剂。它靶向多种参与肿瘤进展的激酶，如MET和VEGFR2。此外，卡博替尼还可抑制与转移和耐药相关的其他激酶，包括KIT(干细胞因子)、RET、ROS1、MER、KIT、TRKB、FLT3和TIE。卡博替

>网上冲印系统

本文发布于:2024-09-22 14:26:31，感谢您对本站的认可！

本文链接：https://www.17tex.com/tex/1/279985.html

上一篇：小分子抑制剂

下一篇：小分子抑制剂设计的新策略及研究方法