李彦松
制药072 学号：*********
摘 要 随着材料科学的高速发展，高分子材料对药物制剂的研究和发展也起到非常重要的作用。本文将着重介绍药用高分子材料与药物制剂的发展；药用高分子材料的安全性；我国药用高分子应用和研究开发现状；高分子辅料与缓控释系统发展的关系。 关键词 药用高分子材料、生物相容性、辅料、高分子辅料、缓控释系统热流道热电偶
药用高分子材料学是高分子科学与生命科学等诸学科之间互相渗透的一个重要交叉领域。药用高分子材料在现代药物制剂的研发、生产和应用中起着重要的作用，对开发提高药品质量和发展新型药物传输系统具有重要的意义。
1．药用高分子材料与药物制剂的发展
药用高分子材料是指在药物制剂中应用、本身一般不具备药理和生理活性但能够赋予或改善药物制剂特定性能的各种高分子。药用高分子材料在现代药物制剂研发及生产中起着重要作用，对提高药品质量和发展新型药物传输系统具有重要意义[1]。表1列出了目前在药物制剂中常用的一部分药用高分子材料。可以看出，作为药剂添加剂应用的高分子多种多样，它们可以是药品成形的助剂，也可以用于提高药物稳定性、溶解性、吸收和生物利用度等[2]。
表1 药物制剂常用的高分子材料
药用高分子材料 | 天然高分子 | 动物类 | 甲壳素、壳聚糖、明胶、虫胶、白蛋白、血红蛋自、酪蛋白等 |
植物类 | 淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、西黄蓍胶、阿拉 果胶、黄原胶、瓜耳胶、海藻酸钠、琼脂等 |
天然高分子衍生物 | 淀粉衍生物 | 梭甲基淀粉钠、蔗糖糊精共聚物、麦芽糖糊精、接枝淀粉等离合器盘 |
纤 维 素 衍 生 物 | 甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酚、醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯.醋酸纤维素苯三酸酯等 |
合成高分子 | 聚烯烃类 | 聚乙烯醇、聚维酮、乙烯一醋酸乙烯共聚物、聚异丁压敏胶等 |
聚丙烯酸类 | 丙烯酸树脂、羧基乙烯-蔗糖或共聚物、聚丙烯酸酯压敏胶等 |
聚氧乙烯类 | 发动机支撑架聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧乙烯一聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯脂 脂肪酸等 |
木盒制作有机硅类 | 二甲基硅氧烷、硅橡胶、硅橡胶压敏胶等 |
聚酯类等 | 聚乳酸、聚乙交酯一丙交酯、聚氰基烷基氨基酯、聚癸三酸二壬酯、 聚醚聚氨酯、聚磷睛等 |
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正因为许多新的具有特殊性能的高分子材料的出现，诸如口服缓释和控释片剂、微丸剂、皮下埋植剂以及注射用靶向制剂等现代药物传输系统等才得以问世 。这些新型药物制剂改变了人们的用药方式和给药量，使疾病的和预防更为有效[4]。采用纤维素衍生物和丙烯酸树脂制备的不同药物的缓释及控释片剂和胶囊己经在临床中广泛使用，一天需数次服药的许多普通制剂正在被一天二次或仅服一次的缓控释制剂取代，在减少服药次数的同时降低了血药浓度的波动性、减少了毒副作用而受到患者的欢迎。原来需要每日注射一次的促黄体激素释放激素注射液，在制备成聚乳酸微球后一次皮下注射可将药效延长至3个月甚至6个月之久。应用高分子材料作为多肤、蛋白质以及基因的转运载体已成为21世纪初的热点研究领域。
2.药用高分子材料的安全性
药用高分子材料不仅需要强调其功能性而且必须强调其安全性，未经严格安全性研究和批准的新材料不能作为药物制剂添加剂使用[5]。国际药用辅料协会(Interna-
Tional Pharmaceutical Excipients Council, IPEC)于1997年提出了较为详细的对新辅料安全性评价的指南。
生物相容性(Biocompatibility)评价是对药用高分子材料的重要内容。包括材料与机体组织或血液长期接触时产生的生物学反应性，也包括这些外来物质在机体因素影响下产生的自身功能的、物理的和化学的变化。各种用于皮下、肌肉等组织的埋植剂、器官、关节腔、血管注射的药用高分子材料微粒等须特别重视其生物相容性问题。材料与组织相接触后性能变化与否称为组织相容性(tissue compatibility)。例如，生物相容性不佳的高分子材料埋植剂有可能在肌肉产生刺激性、炎症、肉芽肿、坏死等生理不良反应，也可能因肌肉组织细胞的粘附、体液成分的作用等产生变形、强度下降或软化等改变药物的释放特征。材料与血液产生相互作用的称为血液相容性。例如，某些高分子材料注射进入血管后，材料表面吸附血浆蛋白，血小板粘附、聚集、变形，最终可引起血栓等[6].
许多高分子材料的安全性问题不仅与高分子本身性质有关，可能也与高分子生产或合成过程中的副产物、添加剂、助剂等有关，也与生产、贮放过程中的降解物、或混入的不纯成分等有关。与高分子的化学结构相比，这些物质更容易引起生物相容性问题。所以，除了选择生物性质优良、残留量小、易于清除的高分子助剂对改善高分子材料的生物相容性和实行优良的生产管理规范(GMP)是非常必要的。具有重要意义。
许多高分子材料及其制品生物不相容性的原因不是由于材料本身，而是由于在制备和生产过程中的染菌。在进行生物相容性研究时特别注意在无菌条件下的操作。对于在化学性质和物理性质上能够耐受干热或湿热灭菌的高分子材料，采用洁净及无污染的生产条件，通过干燥、结晶条件的控制，在制剂生产过程中加强GMP管理以及产品的最终灭菌过程，能满足无菌要求。但对于受热不稳定材料或容易变形的高分子材料，无菌方法的选择直接影响制剂的生物相容性及实际应用。
3.我国药用高分子应用和研究开发现状
辅料是保证药物制剂生产和发展的物质基础，其质量可靠性和多样性是剂型和制剂先进程度的一面镜子。在药用辅料中，高分子占有很大的比例，许多剂型和制剂的开发和生产离不开高分子。我国在改革开放之前，制剂工业的基础相对薄弱、发展相对缓慢，包括药用高分子生产在内的辅料工业更为落后。改革开放以来，随着制药企业数量的大幅度增加，政府和人民对药品质量及新剂型、生物医用高分子材料的研制及其基础研究新制 剂的重视，解决辅料供应的问题变得十分迫切[7]。在政府的大力支持下经过广大药学科技工作者的努力，经过从六五到九五数个国家重点攻关项目的努力，国内陆续开发了羟丙甲纤维素
、低取代羟丙纤维素、丙烯酸树脂、改性淀粉、波洛沙姆、卡波沫、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚维酮等一批高分子辅料品种，其中一些己为中国药典收载，对我国剂型和制剂发展起到了有力的推动作用。
我国药用高分子的研究水平和研究范围与国际学术界研究工作相比，存在很大差距，我国开发的前述材料都是国外十分成熟、应用多年的品种，而且在质量规格方面还相当落后，极少有自主研发的药用高分子材料。我们需要学习和借鉴先进国家的经验，从扩大应用范围、充分满足药物制剂发展需求的基点出发，研制和生产出更多性能优良的药用高分子材料。
我国自1985年实行新药评审办法以来，对新辅料按新药程序进行独立的审评和批准。我国辅料审评办法中将辅料分为2类，一类辅料系指全新的、目前尚未在任一先进国家被批准使用的辅料;二类辅料则是指己在国外药典收载或已经在正式批准的制剂中使用、国内进行仿制开发的辅料。对这两类辅料的开发要求不同，一类辅料除药学方面的完整研究外，还必须提交全部的药理学、药效学、毒理学等全部研究资料。二类辅料则仅需要完整的提供药学资料和药理学、毒理学的相关文献资料等。
进化标记由于各个国家对辅料的法规及标准不尽相同，所以在使用辅料时特别是应用新辅料时，该药品进入国际医药市场可能不予认可。IPEC致力于药用辅料及其药典标准一体化[8]，管理辅料质量，提出辅料应用的建议，在国际范围内对辅料规范化进行协调，以便于各国之间辅料的相互使用、技术交流与合作。
4．高分子辅料与缓控释系统发展的关系
4．1 高分子辅料促进了缓控释系统的飞速发展
出于对改善病人用药顺应性、减低毒副作用、增强药效以及经济效益等多方面的考虑，设计和开发新型药物传输系统是20世纪药剂学研究领域和制药工业致力发展的重要方向。而在缓释及控释系统的发展过程中，高分子材料具有极其重要的贡献。在20世纪50年代初，蜂蜡、虫蜡、鲸蜡和硬脂酸等在体温条件下熔融的材料是药物缓释制剂的主要辅料。这类辅料质量难以控制，容易受体内环境的影响，加工制备及贮存都甚为不便，所以缓释及控释制剂品种很少。自60年代始，大量高分子材料进入药剂学领域，这些高分子材料以不同的方式组装到制剂中，以不同的机理起到了控制药物释放速率、释放时间和释放部位的作用。这些高分子材料种类繁多，规格齐全、质量可靠，使缓控释制剂无论在数量上还是在
质量上得到了实质性的飞跃。到20世纪末，国外的缓、控释制剂的品种已发展到200多种，500多个规格[9]。在国内缓释、控释药物制剂也在不断增加，1990年版中国药典仅收录茶碱和硫氮卓酮控释片两个品种，1995年版中国药典已收录包括氨茶碱、茶碱、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸铿、硫酸亚铁等6个品种，2000年版中国药典收录9个品种，增加了硫酸庆大霉素、氯化钾、盐酸维拉帕米、硫酸和盐酸等新的缓释或控释制剂。实际批准上市的口服缓释制剂和透皮贴剂等己达七十余种，大量的新的缓释及控释制剂正在不断的开发和研究之中。
4．2 高分子辅料促进了缓控释制剂技术的发展
在缓释及控释制剂中，最早出现的、也是品种最多的是骨架型缓释片。这类制剂大多数使用了水凝胶形成辅料如轻丙甲纤维素或卡波姆，在某些肠溶丙烯酸树脂或不溶性的乙基纤维素等高分子辅料配合下有效地调节释药生物医用高分子材料的研制及其基础研究速度 ，经一般压片生产过程即可得到缓释片，这种最基本的组合被广泛地使用制备每12小时给药工次的缓释片，虽然它们的释药速度多数是时间依赖性的、一级动力学模式或时间平方根模式[10]。为了更精确调节药物释放速度或达到更理想的吸收，随着新的高分子材料的应
用，一些以零级速度模式释药的缓 控释制剂得到发展，例如在较早出现的以乙基纤维素和不溶性丙烯酸树脂包衣的缓、控释微丸胶囊剂，由此发展了各种微丸制造技术和设备，例如从最早的包衣锅制丸包衣，到现代的流化床制丸包衣中的顶喷、底喷(Wuster技术)和侧喷技术，从离心造粒包衣技术到挤出一滚园造粒技术等都适应了高分子微丸包衣的需要。又如在20世纪80年代后期发展了利用渗透压原理的渗透泵片，这种渗透泵片用以控制药物释放的材料是能够形成刚性半透膜的醋酸纤维素。形状和面积固定的半透膜定量的透入水分子，溶解的药物分子却不能通过半透膜扩散而只能按设定速度从膜上的特定小孔中释放，对特定释药小孔的要求而在制剂中首次应用了激光打孔技术。
4．3 高分子辅料促进了缓控释剂型的发展
为了进一步方便用药和加强患者顺应性，发展1天1次给药的缓释及控释品种是最新的重要动向。如甲氧氯普胺、硫氮卓酮、茶碱、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、、硝酸异山梨醋、格列毗嗦、扑尔敏、蔡普生、曲马多、双氯芬酸钠等均有24h给药1次的产品[11]。而一般的药物制剂在胃的平均驻留时间一般为0.3h ，在小肠的转运时间约为3h，但在结肠及直肠的停留时间则可长达30小时。开发1天1次的缓释品种需要利用和增加药物在
结肠段的吸收或增加在胃内的释放时间以增加在小肠段的吸收。为了达到该目的，除发展相应的制剂工艺技术外，高分子辅料的使用必不可少。
剂具有普通制剂不能提供的、可以提高病人用药顺应性的特点。液体型口服缓释及控释制剂适应了儿童、老人和吞咽困难病人的用药，改善不良口味。以离子交换树脂为基础的美沙芬缓释糖浆剂已有产品销售，其它产品及正在开发的产品还有双氯芬酸钠、可待因、那可汀、扑尔敏、、等。Pennekinetic公司计划研究的类似品种达100多个，已有15个左右进行了开发[12]。
高分子辅料对缓控释制剂的贡献不仅在口服剂型。在、可乐定等1天给药1次或几天给药1威信网页板次的透皮贴剂中，高分子辅料的作用涉及到各个方面，压敏胶、控释膜、背衬材料以至保护层等都是由不同高分子材料组成，分别发挥了不同功能。聚乳酸等可生物降解的高分子材料的问世为解决这一问题提供了很好的解决方案，改换了新材料的新埋植剂取得了理想的效果[13]。长效缓释的促黄体激素释放激素(LHRH)注射微球剂型达到肌肉注射1次维持长达1个月或3个月甚至更长时间的缓释，也是这类高分子材料的重要贡献。还可以举例出高分子材料在其它给药途径的缓释及控释剂型中的应用，如长效眼内植入剂、长效
直肠栓剂等。总而言之，高分子材料能够成为一大类缓控释制剂的技术平台或者成为一大类缓控释剂型的基础，充分利用现有的高分子辅料和发展新的实用高分子辅料，结合制剂技术和剂型的创新，药物制剂和剂型就可以得到不断的发展。
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