＊尹玉斌 袁秀菊 姚亮元 朱韶峰 王朝磊 宿亮*
(湖南千金湘江药业股份有限公司药物研究院 湖南 412000)
abs耐高温
摘要：介绍流化床制粒与热熔挤出技术的特点、制粒过程中各因素对制粒的影响及操作中容易出现的问题进行综述。关键词：制粒；流化床制粒；热熔挤出技术中图分类号：T 文献标识码：A
Characteristics and Influencing Factors of Fluidized Bed Granulation and Hot Melt
输出滤波器
Extrusion Technology
Yin Yubin, Yuan Xiuju, Yao Liangyuan, Zhu Shaofeng, Wang Chaolei, Su Liang
(Pharmaceutical Research Institute of Hunan Qianjin Xiangjiang Pharmaceutical CO., LTD., Hu’nan, 412000)
Abstract ：The characteristics of fluidized bed granulation and hot melt extrusion technology, the influence of various factors on granulation
process and the problems easy to occur in operation were reviewed.
Key words ：granulation ；fluidized bed granulation ；hot melt extrusion technology
药物处方工艺开发过程中，为了改善粉末流动性，通常将活物与辅料进行混合制粒，加工成具有一定形状与大小的颗粒，常见口服固体制剂的制备过程都包含制粒过程。常见制粒方法主要有高剪切湿法制粒、流化床制粒、干法制粒、熔融制粒、离心造粒等。分别就各种制粒手段及影响因素介绍如下。 1.流化床制粒
流化床制粒，又叫一步制粒法。是将混合、制粒、干燥3个步骤在同一台设备中一次性完成。流化床所制颗粒具有粒度分布均匀、流动性好、密度小及可压性好等优点。流化床制粒过程中，压缩空气和粘合剂溶液按一定比例由喷雾化并喷至流化床层上正处于流化状态的物料粉末上。根据对颗粒要求及功用的不同，喷雾方式常见有顶喷、底喷以及侧 液中加氯化铵溶液（10%）的量为3.00mL。
姜秋俚等也对火焰原子吸收法测定水样中的总铬进行了研究与探讨，对检测仪器条件进行了优化，最终确定乙炔流量为100L/h，燃烧头高度9mm，狭缝宽度为0.2nm时，检测的灵敏度和重现性最好，适合水中总铬的测定。 4.荧光分析法
荧光分析法可用于痕量六价铬Cr的检测，该方法操作简便、快速，不受仪器读数的限制，灵敏度高且选择性具有较好的再现性。陈兰化研究了在HAc-NaAc介质中，痕量六价铬Cr催化过氧化氢氧化罗丹明6G的褪反应及动力学条件，建立了催化荧光测定痕量六价铬Cr的方法。将该法用于环境水样中痕量六价铬Cr的测定，结果良好。
李永强建立了荧光猝灭法快速测定环境水中痕量三价铬Cr的方法，采用水杨醛缩氨基硫脲为荧光试剂，在NH 4Cl-NH 3·H 2O缓冲溶液中，利用三价铬Cr能猝灭其荧光的方法来测定痕量三价铬Cr，可用于水样中痕量三价铬Cr的测定。
冯素玲等依据痕量六价铬Cr对罗丹明B与过氧化氢的反应具有催化作用，导致罗丹明B的荧光减弱，建立了催化荧光法测定痕量六价铬Cr的新方法，本法已用于电镀行业排放废水中痕量六价铬Cr的测定。
•【参考文献】
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•【作者简介】
刘悦（1987-），女，河北省特种设备监督检验研究院沧州分院；研究方向：分析化学。
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2018·04
综述与专论21
Chenmical Intermediate
当代化工研究
喷等方式。颗粒形成过程先是液滴使接触到的粉末润湿并聚结在其周围形成粒子核，再由继续喷入的液滴落在粒子核表面上产生粘合架桥作用，使粒子核与粒子核之间、粒子核与粒子之间相互结合，逐渐形成较大的颗粒。经干燥后，粉末间的液体桥变成固体桥，即得外形圆整的多孔颗粒。流化床制粒全过程仅受床内气流影响，制得的颗粒具有密度小，脆性较强，颗粒粒度均匀，压缩成形性好等特点。
(1)进风温度。流化床制粒过程中的进气条件。温度，湿度(露点)以及风量是影响制粒的关键因素。当温度较高时，溶剂蒸发快，降低了粘合剂对粉末的润湿和渗透能力，影响了颗粒的聚集及增长，所得颗粒粒径小、脆性大、松密度和流动性小；进风温度较高，还会使颗粒表面的溶剂蒸发过快，颗粒内表面水分得不到有效迁移，得到外干内湿、深的大颗粒。此外，有些粉料高温下易软化且黏性增大、流动性变差，易粘附在容器壁上，逐渐结成大的团块；甚至物料熔融、粘结在筛板上，堵塞网眼造成塌床。同样，颗粒的大小与流化床内部的湿度成正比，当温度过低，溶剂不能及时挥去而使粉末过度润湿，粉末粘附在器壁上不能流化，容易造成粒子间粘连而成团，造成颗粒粒度分布不均，含水
量较高等问题。(2)进风湿度。进风湿度对流化床的制粒效果有显著的影响，在不同的季节，空气的湿度显著不同，冬季1度露点相当于每kg空气中含4g水，而夏季20度露点相当于每kg水中含15g水，如果没有加湿或除湿设备，那可能导致工艺的重现性差。进风湿度和温度是制粒干燥过程中的关键因素。为保证干燥效率，需要平衡进风温度、露点、气流大小以及喷雾速率等因素。(3)喷雾速率及雾化压力。颗粒间液体桥的形成是颗粒增长的主要机制。喷雾速率影响制粒过程、颗粒大小和粒径分布。喷雾速率过快，单位时间内喷入的粘合剂量增大，雾化液滴较大，致使颗粒过快增长，制得的颗粒密度也更大。此外，当喷雾流速过大或雾化压力较小时，湿颗粒不能及时干燥会聚结成团块，造成塌床。喷雾压力过大，或速率较小时，导致黏合剂在喷雾过程中干燥，表面未形成液体桥之前就已干燥，制得颗粒粒径小、脆性大。颗粒增长较慢甚至没有增长，细粉量增加。(4)流化风量。进风风量是指进入容器的空气量，保证物料在流化床设备中呈现出一种理想的流化状态。喷浆制粒时，热交换处于平衡状态，有利于制粒。风量过大，粘合剂水分挥发过快，粘合力减弱，同时粘合剂雾滴无法与物料充分接触，使颗粒粒度分布宽，细粉多，风量过低时，粘合剂中的溶媒不能及时挥去，物料细粉过分粘连，会出现粒径很大的大颗粒，甚至造成塌床。
2.热熔挤出技术
热熔挤出（HME）技术适用于对温度非常敏感的药物有效成分，在制药领域的应用逐步受到关注。HME技术的基本生产过程，先是利用双螺旋挤出机将聚合物成分熔化，均匀混合辅助成分和药物有效
成分，溶液在压力下经挤出嘴挤出，溶液固化之后，药物有效成分按照分子的形式均匀地以固溶体及弥散形式分布在药用聚合物中，挤出物冷却成型，再根据需求进行切割、注塑、粉碎或制粒。HME技术具有药物分散效果好，不涉及有机试剂使用，生产效率高，工艺重现性高等优点。另外，针对对湿敏感的仿制药，或者对湿法制粒终点难判断的仿制药，可以考虑采取热熔挤出技术来制备。影响HME技术的关键因素主要分为辅料和工艺参数两方面，简述如下。
(1)载体。载体的热稳定性和热塑性以及相容性是选择的关键。一般选择50-180℃玻璃态转变温度的有可变形性的高分子辅料。根据不同的制剂需要，选择速释、肠溶、缓控释等功能的载体。另外，载体的用量也是重要的影响因素，一般载体用量越高，分散效果越好，但这势必引起制剂单剂量总重增加，这也是不可取的。
(2)进料速度和螺杆转速。加料速度和螺杆转速是一组互相关联的参数，加料速度相比于螺杆转速过快，会引起加料口的物料堆积，而不能连续操作，螺杆转速相比于加料速度过快，物料在机筒中有效填充率偏低，螺杆磨损加剧。两者共同决定了物料在机筒中的停留时间，停留时间过短会导致物料熔融、混合不充分。
(3)温度控制。温度是物料改性和成型的关键因素，也是物料热稳定的关键因素，因此是热溶挤出技术的关键因素。挤出温度可以进行分段控制，一般设定熔融区的温度略高于混合物的玻璃态转化温度。
加料口的温度一般需要较低温控制，防止高温区热传递导致加料口物料熔融出现加料口物料软化堆积现象，口模的温度控制决定物料挤出的形态和压力，合适的温度便于后续的切割、注塑、粉碎和制粒等操作。
(4)螺杆结构。螺杆结构不仅包括螺杆的个数、长径比，还包括螺杆上有序排列的具备不同功能的螺纹单元组成。螺杆通常是由不同的螺纹元件拼接而成，不同的螺纹单元具有不同的功能，常见的螺纹元件主要有：输送元件、反向输送元件、混合元件、捏合块以及捏合片等。螺杆部分的主要功能分成几部分：加料、输送、熔融、排气、混炼、真空、挤出计量。进料段将物料喂入挤出机，熔融段将原料加热使其实现部分或全部熔融，排气段排除挥发物和水分，混合段使物料充分混合，真空段彻底排除挥发物和水分，计量段产生所需要的压力。根据不同物料性质，选择不同螺纹单元来组成合适的螺杆，是研究开发热熔挤出工艺的关键因素之一。3.结语
热熔挤出技术在药物制剂领域中具有独特的优势和广阔的应用前景，特别是在难溶物增溶及缓控释药物应用方面。热熔挤出技术具有成本低廉、工艺简单、重现性好、生产效率高而具有优势；另一方面，热熔挤出技术不适于对热敏感的 药物的制备。随着制剂工艺和新型载体的不断开发、改进和应用研究，热熔挤出技术在制药领域将会获得更加长足的发展。•【参考文献】
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•【作者简介】
尹玉斌（1969-），男，湖南千金湘江药业股份有限公司药物研究院；研究方向：制药工程。
【通讯作者】
宿亮（1982-），男，湖南千金湘江药业股份有限公司药物研究院；研究方向：药物研发。
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