验证分类：工艺验证
验证部门：冻干粉针剂车间
甘肃大得利制药有限公司
方案名称 | 无菌灌装模拟试验方案 |
方案编号 | |
制定人 | | 审核人 | | 批准人 | |
日 期 | | 日 期展频原理 | | 日 期 | |
生效日期 | | 修订日期 | |
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1.概述：为证明在确定的环境、工艺和操作下，生产过程能有效地防止微生物污染，使产品达到无菌要求，需进行培养基模拟灌装试验，来验证所提供产品的无菌可靠性达到可接受的标准。这是GMP对非最终灭菌无菌冻干粉注射剂生产的基本要求，是无菌制剂工艺验证的重要组成部分。但是此试验不能对常规生产造成不良影响。 无菌灌装模拟试验是指由掌握了无菌操作的人员在一个有控制的环境中，利用适宜的设备系统,将经灭菌（或经除菌过滤）的无菌培养基灌装于事先灭菌的容器中，制成无菌药物的过程。该验证是在与无菌灌装生产过程有关的其他验证如：洁净厂房、公用系统（工业用水系统等）、设备（包括蒸汽灭菌柜、隧道式干燥灭菌器等）等验证合格后，且操作人员熟练掌握了岗位SOP后进行的。
教学扩音器采用培养基代替药品进行无菌灌装对无菌工艺进行验证，即用经过湿热灭菌（除菌过滤）的液体胰酪胨大豆肉汤培养基代替产品药液，进行无菌灌装、半加塞操作，灌装后的样品送入冻干箱内放置产品冻干程序所需时间，再进行压塞、轧盖，然后进行培养观察，以确认无菌灌装工艺的可靠性，以上整个操作过程应模拟正常的产品生产时的最差状态。
培养基灌装作为无菌灌装的模拟实验，可以直观、方便、准确地反映出无菌灌装过程的污染情况及问题。
2.目的：通过培养基无菌灌装模拟试验，来确认在冻干粉针剂灌装过程中所采用的各种方法和各种规程，防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，或提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据，为今后对粉针车间进行冻干粉针
剂灌装作业管理确定依据，即通过对经过培养的灌装样品进行检查并对结果进行分析解读可以综合评估无菌工艺的可靠性，借以确定实际生产中产品被污染的概率，确保无菌产品的无菌性。
3.范围：此验证方案适用于粉针车间，非最终灭菌的无菌生产工艺模拟试验。
4.依据：药品生产质量管理规范》2010修订版 附录1：无菌药品生产；
《中国药典》2010年版二部附录 无菌检查；GMP指南
5.责任：质量部、生产部、质检科、粉针车间、设备部等部门负责本试验的执行、分析及报告。方案应对人员职责进行说明，比如监督和观察职责如何实施。
参加本次验证的人员名单：
被授权在生产时进入无菌灌装间的人员，包括观察人员和维修人员名单：
6.实施：
本次试验计划实施安排时间：
第一次 | |
第二次 | |
第三次 | |
备注： | 需要连续进行3次合格试验。 |
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6.1 模拟分装数量及确定可接受的合格标准：
模拟的批次量应足够大，灌装的数量应该满足可以准确模拟正常生产操作的要求，以模拟正常生产的条件并正确评估常规生产的污染风险，一般可接受的灌装量在5000至10000瓶。如正常生产的批次量低于5000瓶，培养基灌装至少应为实际生产线最大的批次量。
分装量与污染控制数关系表
模拟分装数量/瓶 | 污染控制数量/瓶 | 模拟分装数量/瓶 | 污染控制数量/瓶 |
3000～4742 | 0 | 4743～6294 | 小于1 |
6295～7751 | 小于2 | 7752～9151 | 小于3 |
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警戒限：可信限为95%时污染概率大于0.05%；
合格限：可信限为95%时污染概率小于0.1%。
我公司灌装工艺使用的是隔离器操作，关键的灌装阶段极少人工操作，实际生产的批次量是8500瓶（10ml西林瓶）、33000瓶（2ml西林瓶），一个班次在一班内就可以完成灌装工作，选择灌装批量5000瓶，灌装时间持续一个班。
6.2试验前生产系统的确认:
6.2.1人员培训：
在培养基灌装前必须准备好验证方案和相关文件，所有参与培养基灌装的人员应当经过适当培训以保证他们对方案和实际实施有足够的了解。
人员培训情况
序 号 | 评价项目 | 检查结果 |
1 | 人员管理及培训情况 | □合格 □不合格 |
2 | 人员岗位安排情况 | □合格 □不合格 |
3 | 参加本次验证人员培训情况 | □合格 □不合格 |
结 论： 复核人： 检查人： 日 期： 日 期： |
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背心袋生产设备
6.2.2确认公用系统、工艺用水系统和空调系统、车间设备等是否处于正常运行状态。
系统评价表
序 号 | 评价项目 | 检查结果 |
洗水1 | 试验物品是否齐全 | □是 □否 |
2 | 设备是否完好及是否齐全 | □是 □否 |
3 | 设备清洁情况 | □合格 □不合格 |
4 | 操作间清场情况 | □合格 □不合格 |
5 | 文件起草及实施情况 | □合格 □不合格 |
结 论： 复核人： 检查人： 日 期： 日 期： |
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6.3 试验过程：
（附：工艺流程图）
图例：
C级洁净区 B级洁净区 局部A级区
6.3.1培养基选择及其性能试验
6.3.1.1培养基的选择：
该试验选择了能够支持菌谱范围宽、可促进革兰氏阳性、革兰氏阴性、酵母菌和霉菌生长的胰酪胨大豆肉汤培养基。
6.3.1.2胰酪胨大豆肉汤培养基性能测试：
6.3.1.2.1责任：质量部微生物试验员负责该项工作。
6.3.1.2.2胰酪胨大豆肉汤培养基的配制：
分三次试验，每次分装100支试管。
附：胰酪胨大豆肉汤培养基配制记录
需配制培养基名称：胰酪胨大豆肉汤培养基 来源 ：
批号 | 日期 | 数量 | 配制方法 | 除菌记录 | 配制人 | 复核人 |
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大理石测量平台
灭菌后观察培养基，外观要澄明，这样检查时能够很容易观察出由于污染导致的混浊和沉淀现象。
6.3.1.2.3培养基无菌性试验：
将上述100支试管，其中50支试管置于30～35℃下培养7天，同时将另外50支试管置于20～25℃下培养7天。7天内各试管培养基中应无任何微生物生长。
6.3.1.2.4微生物生长性能试验：
将上述50支试管中接种枯草杆菌，接种量为<100CFU；在另50支试管中接种白念珠菌，
接种量为<100CFU，将接种有枯草杆菌的试管置于30～35℃下培养7天，将接种有白念珠菌的试管置于20～28℃下培养7天。7天内至少有50%以上接种的各试管的培养基中应有明显的微生物生长。
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