ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－５３２３．２０１９．０４．００５·论 著·
去甲基化ＮＲＡＳ或ＫＲＡＳ突变
彭智勇 刘华颖 廖建云 冯晓勤 张建民 庄正 杨芳 李春富
【摘要】目的 幼年粒单核细胞白血病（ＪＭＭＬ）存在表观遗传学异常，评估去甲基化药物地西他滨ＮＲＡＳ或ＫＲＡＳ突变ＪＭＭＬ患儿临床疗效。方法 回顾分析２０１６年４月－２０１８年１１月按ＷＨＯ２０１６诊断标准确诊的１５例ＪＭＭＬ患儿，分子学检查为ＮＲＡＳ或ＫＲＡＳ体细胞突变，起始均采用标准剂量的地西他滨［每个疗程２０ｍｇ／（ｍ２·ｄ）×５ｄ］，前４个疗程间隔４周，４个疗程后改为间隔８周，８个疗程结束停药观察；２个疗程后根据肝脾回缩、血常规、分子学指标进行疗效评估；并根据年龄、ＨｂＦ值、核型进行危险级别分组，对高低危组进行疗效比较分析。期间进展或２～４个疗程仍无效的患儿进入造血干细胞移植程序。结果 １５例患儿中位发病年龄１０（１～２０）个月，男∶女：１３∶２，地西他滨使用平均疗程６（２～８）个，１０例患儿完成８个疗程；中位随访时间１９（２～２８）个月。总体有效率８０％，疾病无进展率１００％，临床完全缓解５例，分子学完全缓解２例，部分缓解５例。低危组１０例，高危组５例，低危组有效率１００％，高危组有效率４０％，高危组与低危组的有效率存在显著性差异（Ｐ＝０ ０２２） 。进入移植程序的４例均为高危患儿。过程未出现明显肝肾等毒副作用，２例轻度骨髓抑制。结论 去甲基化药物地西他滨可改善ＮＲＡＳ或ＫＲＡＳ突变ＪＭＭＬ患儿临床疗效，尤其对于低危组患儿疗效显著。
【关键词】 幼年粒单核细胞白血病； 地西他滨； ＮＲＡＳ或ＫＲＡＳ突变； 去甲基化
Ｃｌｉｎｉｃａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆｈｙｐｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎａｇｅｎｔｆｏｒ１５ＪＭＭＬｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈＮＲＡＳ／ＫＲＡＳｍｕｔａｔｉｏｎ ＰＥＮＧＺｈｉｙｏｎｇ１，ＬＩＵＨｕａｙｉｎｇ１，ＬＩＡＯＪｉａｎｙｕｎ１，ＦＥＮＧＸｉａｏｑｉｎ２，ＺＨＡＮＧＪｉａｎｍｉｎ１，ＺＨＵＡＮＧＺｈｅｎｇ１，ＹＡＮＧＦａｎｇ１，ＬＩＣｈｕｎｆｕ１．１．Ｎａｎｆａｎｇ ＣｈｕｎｆｕＣｈｉｌｄｒｅｎ′ｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ，ＴａｉｘｉｎＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＤｏｎｇｇｕａｎ，Ｄｏｎｇｇｕａｎ５２３１２８，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ，ＮａｎｆａｎｇＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｏｕｔｈｅｒｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１０５１５，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＰＥＮＧＺｈｉｙｏｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｐｅｎｇｚｈｉｙｏｎｇ８＠１６３．ｃｏｍ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ＴｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｈｙｐｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎａｇｅｎｔｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈＮＲＡＳ／ＫＲＡＳｍｕｔａｔｉｏｎＪｕｖｅｎｉｌｅｍｙｅｌｏ ｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ（ＪＭＭＬ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌｄａｔａｓｏｆ１５ｃｈｉｌｄｒｅｎ，ｓｅｌｅｃｔｅｄｆｒｏｍＡｐｒｉｌ２０１６ｔｏＮｏｖｅｍｂｅｒ２０１８，ｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．ＴｈｅｓｅｃｈｉｌｄｒｅｎｗｅｒｅｄｉａｇｎｏｓｅｄｗｉｔｈＪＭＭＬａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｃｒｉｔｅｒｉａｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄｂｙＷＨＯｉｎ２０１６，ｗｉｔｈＮＲＡＳ／ＫＲＡＳｓｏｍａｔｉｃｍｕｔａｔｉｏｎｓｂｙｍｏｌｅｃｕｌａｒｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｓ．Ｔｈｅｉｎｉｔｉａｌｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｗａｓｐｅｒｆｏｒｍｅｄｗｉｔｈａｓｔａｎｄａｒｄｄｏｓｅｏｆｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ（２０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙｘ５ｄａｙｓ）．Ｔｈｅｆｉｒｓｔ４ｃｏｕｒｓｅｓｗｅｒｅｓｅｐａｒａｔｅｄｂｙ４ｗｅｅｋｓ，ａｎｄａｆｔｅｒ４ｃｏｕｒｓｅｓ，ｔｈｅｉｎｔｅｒｖａｌｗａｓｃｈａｎｇｅｄｔｏ８ｗｅｅｋｓ．Ａｆｔｅｒ８ｃｏｕｒｓｅｓ，ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｗａｓｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ．Ｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
基金项目：２０１７广东省科技项目（编号：２０１７ＺＣ００５２）
作者单位：５２３０００东莞市，东莞台心医院＆南方春富血液病研究院（彭智勇，刘华颖，廖建云，张建民，庄正，杨芳，李春富）；５１５００５广州市，南方医科大学南方医院儿科（冯晓勤）
通讯作者：彭智勇，Ｅｍａｉｌ：ｐｅｎｇｚｈｉｙｏｎｇ８＠１６３．ｃｏｍ
ｅｆｆｅｃｔｓｗｅｒｅｅｖａｌｕａｔｅｄｂａｓｅｄｏｎｌｉｖｅｒａｎｄｓｐｌｅｅｎｒｅｔｒａｃｔｉｏｎ，ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｉｎｄｉｃａｔｏｒｓａｆｔｅｒ２ｃｏｕｒｓｅｓ．Ｒｉｓｋｌｅｖｅｌｗａｓａｓｓｅｓｓｅｄｂａｓｅｄｏｎａｇｅ，ＨｂＦｖａｌｕｅａｎｄｋａｒｙｏｔｙｐｅ．Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙｂｅｔｗｅｅｎｈｉｇｈｒｉｓｋａｎｄｌｏｗｒｉｓｋｇｒｏｕｐｓｗｅｒｅｃｏｎｄｕｃｔｅｄ．Ｃｈｉｌｄｒｅｎｗｈｏｆａｉｌｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｒｄｉｓｅａｓｅｐｒｏｇｒｅｓｓｅｄａｆｔｅｒ４ｃｏｕｒｓｅｓｗｏｕｌｄｅｎｔｅｒｔｈｅｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｐｒｏｇｒａｍ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅｍｅｄｉａｎａｇｅｏｆｔｈｅ１５ｃｈｉｌｄｒｅｎｗａｓ１０ｍｏｎｔｈｓ．Ｔｈｅｍｅａｎｃｏｕｒｓｅｏｆｄｅｃｉｔａｂｉｎｅａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｗａｓ６（ｆｒｏｍ２ｔｏ８）．Ａｔｏｔａｌｏｆ１０ｃｈｉｌｄｒｅｎｃｏｍｐｌｅｔｅｄ８ｃｏｕｒｓｅｓ．Ｔｈｅｍｅｄｉａｎｆｏｌｌｏｗ ｕｐｔｉｍｅｗａｓ１９ｍｏｎｔｈｓ（ｆｒｏｍ２ｔｏ２８）．Ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ１０ｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｌｏｗ ｒｉｓｋｇｒｏｕｐ，５ｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｈｉ
ｇｈ ｒｉｓｋｇｒｏｕｐ．Ｗｉｔｈ５ｃａｓｅｓｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｍｉｓｓｉｏｎ，２ｃａｓｅｓｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｍｉｓｓｉｏｎ，ａｎｄ５ｃａｓｅｓｏｆｐａｒｔｉａｌｒｅｍｉｓｓｉｏｎ，ｔｈｅｏｖｅｒａｌｌｅｆｆｅｃｔｉｖｅｒａｔｅｗａｓ８０％，ｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｆｒｅｅｒａｔｅｗａｓ１００％．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅｒａｔｅｗａｓ１００％ａｎｄ４０％ｉｎｔｈｅｌｏｗ ｒｉｓｋｇｒｏｕｐａｎｄｈｉｇｈ ｒｉｓｋ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅｒｅｗａｓａｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｈｉｇｈ ｒｉｓｋｇｒｏｕｐａｎｄｔｈｅｌｏｗ ｒｉｓｋｇｒｏｕｐ（Ｐ＝０ ０２２）．Ａｌｌｔｈｅ４ｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｏｅｎｔｅｒｅｄｔｈｅｔｒａｎｓｐｌａｎｔｐｒｏｇｒａｍｗｅｒｅｆｒｏｍｈｉｇｈ ｒｉｓｋｇｒｏｕｐ．Ｔｈｅｒｅｗｅｒｅｎｏｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙａｎｄｏｔｈｅｒｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓｄｕｒｉｎｇｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｏｎｌｙ２ｃａｓｅｓｈａｄｍｉｌｄｍｙｅｌｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ，ａｓｈｙｐｏｍｅｔｈｙｌａｔｅｄｄｒｕｇ，ｃａｎｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｉｃａｃｙｏｆＪＭＭＬｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈＮＲＡＳ／ＫＲＡＳｍｕｔａｔｉｏｎ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｆｏｒｃｈｉｌｄｒｅｎｉｎｔｈｅｌｏｗ ｒｉｓｋｇｒｏｕｐ．
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】 Ｊｕｖｅｎｉｌｅｍｙｅｌｏ ｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ； Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ； ＮＲＡＳ／ＫＲＡＳｍｕｔａｔｉｏｎ； Ｈｙｐｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ
幼年粒单核细胞白血病（ｊｕｖｅｎｉｌｅｍｙｅｌｏ ｍｏｎｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ，ＪＭＭＬ）是儿童罕见白血病，ＷＨＯ将其分类为ＭＤＳ／ＭＰＮ范畴［１］；临床恶性度高，化疗疗效差，病死率极高，通常需要进行造血干细胞移植（ＨＳＣＴ）；如果患儿不接受，通常会在１年内死亡［２］。有极少部分患儿随着年龄的增长可能自行愈合，主要集中在ＮＲＡＳ、ＣＢＬ突变患儿。Ｌｏｃａｔｅｌｌｉ等［２］推荐ＮＲＡＳ突变患儿可进行临床观察、酌情再接受ＨＳＣＴ。此外，目前许多的研究证明ＪＭＭＬ存在表观遗传学的异常，高甲基化参与了ＪＭＭＬ的发病基础，与ＪＭＭＬ的预后密切相关［２ ３］。因此，我们设计对ＮＲＡＳ或ＫＲＡＳ突变的ＪＭＭＬ患儿进行单纯的去甲基化并评估疗效，同时作为移植前一种桥接方式的选择。
资料和方法
１ 研究对象 回顾性地分析从２０１６年４月－２０１８年１１月收治的ＮＲＡＳ或ＫＲＡＳ突变的ＪＭＭＬ患儿１５例的临床数据，男女比例为１３∶２；中位发病年龄１０（１～２０）个月。
２ 主要实验室检查项目及方法 常规检查：血常规及外周血涂片；骨髓形态学＋免疫流式；染体
核型分析；ＢＣＲ／ＡＢＬ等融合基因；抗碱血红蛋白（ＨｂＦ）测定；自身免疫抗体；肺部ＣＴ；腹部Ｂ超等。分子生物学检查：确诊时均使用高通量ＤＮＡ二代测序技术进行肿瘤突变基因测序筛查。所有患儿后每２～４周均进行外周血或骨髓检查，初期检测方法为：对已知突变基因使用特异性引物体外扩增目的片段，再采用Ｓａｎｇｅｒ法测序并进行基因突变分析；后期患儿则主要采用基于二代测序技术（ＮＧＳ法）的基因单个位点突变分子检测，通过突变频率判断结果，灵敏度达０ ０１％。
３ 诊断与 按照ＷＨＯ２０１６年白血病最新诊断标准确诊［１］。确诊后的起始均采用标准剂量的地西他滨（Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）去甲基化：２０ｍｇ／（ｍ２·ｄ），连续５ｄ为１个疗程，前４个疗程间隔期４周，４个疗程后间隔期改为８周，每个疗程临床评估１次，所有患者均每间隔２～４个疗程进行分子生物学评估１次，８个疗程结束后停药观察。高危组２个疗程无改善的或出现病情急剧进展、低危组４个疗程无效的患儿进入造血干细胞移植程序。４ 危险度分级 根据相关文献报道，选用发病年龄、ＨｂＦ值、有无异常核型三个指标进行危险度分组，将其分为高、低危两组［４ ５］（见表１）。
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５ 疗效评估 参考国际ＪＭＭＬ协作组２０１５年的共识，评价疗效的参数为６个临床特征及３个遗传学特征（见表２）［６］。有效包括部分缓解（ＰＲ）、完全临床缓解（ｃＣＲ）、分子学缓解（ｍＣＲ）、完全缓解（ＣＲ），无效包括疾病稳定与进展。
６ 统计学方法 两组间比较采用四格表资料的
Ｆｉｓｈｅｒ确切概率法，以Ｐ＜０．０５为差异有显著性。
结 果
１ 主要临床资料 １５例患儿中ＮＲＡＳ突变８例，ＫＲＡＳ突变７例，临床属于高危组５例，低危组１０例（见表３）。１５例患儿均存在肝脾肿大，ＷＢＣ中位计数２１．８（２．７２～１０３）×１０９／Ｌ，ＰＬＴ中位计数５０（５～１０２）×１０９／Ｌ，Ｈｂ中位值８６（７２～１２１）ｇ／Ｌ；ＨｂＦ值＞１０％者５例；９例患儿肺部ＣＴ有双肺弥漫性、磨玻璃样或斑片样炎症改变。
表１ ＪＭＭＬ预后不良高危因素
项目高危因素
年龄确诊时年龄较大（大于２岁）血红蛋白Ｆ＞１０％
核型７号染体单体突变或复杂核型注：高危组：具有以上任一因素；低危组：以上因素均无
表２ ＪＭＭＬ反应评估标准
序号反应指标前参照完全缓解（ＣＲ）部分缓解疾病进展
１白细胞计数（×１０９／Ｌ）＞２０３～１５减少≥５０％且仍≥１５升高≥５０％且仍≥２０２外周血前体细胞≥５％＜１％减少≥５０％且仍≥２％升高≥５０％且仍≥５％
３血小板计数（×１０９／Ｌ）＜１００≥１００≥３０（前＞２０）翻倍
且＞２０（前＜２０）
输血依赖或较基线下降≥５０％
４骨髓原始细胞≥５％＜５％减少≥５０％且仍≥５％升高≥５０％且仍≥５％５脾大小
触诊肋下≥２ｃｍ不大缩小＞５０％肋下＜４ｃｍ者增加≥１００％肋下５～１０ｃｍ者增加≥５０％
超声≥正常脾长度上限的１５０％缩小＞２５％增加≥２５％剥离力测试方法
６髓处浸润有（皮肤、肺、肠道等）无＿＿加重或出现新发病灶
７细胞遗传学反应有体细胞遗传异常正常核型＿＿再出现或出现新的异常核型
８分子生物学反应有突变基因阴性＿＿再出现或出现新的致病基因
９嵌合体反应（仅针对移植）移植后受体细胞＞１５％完全供者状态＿＿受体比例增加≥５０％且绝对值＞５％ 注：临床缓解（ｃＣＲ）：指标１～６；分子学缓解（ｍＣＲ）：指标８；完全缓解（ＣＲ）：指标１～８
表３ １５例ＪＭＭＬ患儿临床资料
例号基因
突变
高危
因素
性别
年龄
（个月）
随访时
间（个月）
ＰＬＴ值
（×１０９／Ｌ）
ＷＢＣ值
（×１０９／Ｌ）
Ｈｂ值
（ｇ／Ｌ）
ＤＡＣ
管式反应器疗程
ＰＬＴ恢复
（疗程）
疗效 备注
１ＮＲＡＳ无女２０２８８７２０．９９５８１ｃＣＲ血象完全恢复，脾回缩正常
２ＮＲＡＳ无男６２６６１８５．８９３８１ｃＣＲ血象完全恢复，脾回缩正常
３ＮＲＡＳ无男２０２０１０２１０３．０１００８１ＰＲ血象部分恢复，脾回缩＞５０％
金属化薄膜电容器４ＮＲＡＳ无男６１８４１４２．５７７８１ｃＣＲ血象完全恢复，脾回缩正常
５ＮＲＡＳ无男９１４７６６３．９８６８１ｃＣＲ血象恢复，脾未回缩正常
６ＮＲＡＳＨｂＦ＞１０％男１４１９５３３０．７１２１８４ＰＲ血象部分恢复，脾回缩＞５０％
７ＮＲＡＳＨｂＦ＞１０％女１０１２１６９．７７２４ＮＡＳＤ血象未恢复，脾未明显回缩
８ＮＲＡＳ无男５２０２９７２．１８６８１ＰＲ血象部分恢复，脾回缩＞５０％
９ＫＲＡＳ无男１０２７７０２１．８７３８２ＣＲ８个疗程达到ｃＣＲ＋ｍＣＲ
１０ＫＲＡＳ无男１１１７３２１３．１９２８１ＣＲ４个疗程达到ｃＣＲ＋ｍＣＲ
１１ＫＲＡＳ无男１２７５０２．７１０６４１ｃＣＲ外院移植复发且切脾，持续ＣＲ１２ＫＲＡＳＨｂＦ＞１０％男３１６８４６．７９０２ＮＡＳＤ２个疗程后桥接ＨＳＣＴ
１３ＫＲＡＳ核型 ７＋ＨｂＦ＞１０％男１０２６５６．３７６２ＮＡＳＤ２个疗程后桥接ＨＳＣＴ
１４ＫＲＡＳＨｂＦ＞１０％男１１５２９２１．８７６８４ＰＲ血象完全恢复，脾回缩＞５０％
１５ＫＲＡＳ无男１２２９０５．６７７２１ＰＲ血象完全恢复，脾回缩＞５０％
注：ＰＲ：部分缓解，ＳＤ：病情稳定，ＣＲ：完全缓解，ｃＣＲ：临床缓解，ｍＣＲ：分子缓解，ＤＡＣ：地西他滨，ＮＡ：无法评估，ＨｂＦ：胎儿血红蛋白，ＨＳＣＴ：造血干细胞移植
２ 及疗效分析 ＤＡＣ使用平均疗程６（２～８）个，１０例患儿完成全部８个疗程，中位随访时间１９（２～２８）个月，总体有效率８０％，疾病无进展率１００％；其中临床完全缓解５例，分子学完全缓解２例，部分缓解５例。低危组有效率１００％，高危组有效率４０％，高危组与低危组有效率有显著性差异（Ｐ≤０．０５）（见表４）。１２例患儿血小板得到明显改善，１０例为低危组，仅２例在４个疗程后血小板改善，其余均在１～２个疗程即得到血液学改善。２例分子基因转阴的患儿分别发生在第４、８疗程结束，且随访期间持续转阴状态。所有患儿在过程未出现明显肝肾等毒副作用，２例轻度骨髓抑制，２周左右自行恢复。进入移植程序的４例均为高危患儿，１例计划移植。
表４ 高、低危组地西他滨有效率的比较组别有效例数无效例数合计有效率（％）高危２３５４０
低危１００１０１００
合计１２３１５８０
注：Ｆｉｓｈｅｒ精确检验 Ｐ＝０．０２２
讨 论
ＪＭＭＬ是一种好发于婴幼儿期罕见的克隆性造血干细胞异常性疾病，主要累及２岁以下婴幼儿，年发病率为０．６～１．２／百万，占儿童白血病的２％～３％，男性多于女性［２］。临床主要为粒／单核细胞对皮肤、肝脾、肺和胃肠道等浸润的表现，以贫血、皮疹、出血及肝脾大为常见表现，缺乏临床特异性［３］。本组１５例多以发热、面苍白、血象异常起病，均有肝脾不同程度肿大，皮疹不典型，大部分有肺部影像学改变，抗感染早期无明显改善，临床倾向为肺部浸润可能性大。仅１例ＮＲＡＳ突变患儿外周血白细胞计数＞１００×１０９／Ｌ，白细胞计数＜１０×１０９／Ｌ的患儿主要为ＫＲＡＳ突变或核型 ７患儿，跟文献报道较一致［４］。
对于ＪＭＭＬ的目前国内外没有标准方案，总体对化疗效果差，预后不良，但也有极少数婴幼儿
随着年龄增长呈自我缓解的趋势。Ｆｌｏｔｈｏ等［７］曾报道３例单纯ＮＲＡＳ或ＫＲＡＳ突变患者可获得自发缓解，５例ＲＡＳ突变患者未经ＨＳＣＴ获长期缓解。因此，ＪＭＭＬ预后有很大异质性，做好分层策略是较好的选择。ＲＡＳ或ＣＢＬ基因突变者预后相对良好。ＥＷＯＧ ＭＤＳ工作组将患儿年龄＞２岁、血小板
＜３３×１０９／Ｌ、ＨＢＦ＞１０％作为临床预后不良的主要因素［４ ５］。Ｌｏｃａｔｅｌｌｉ等［２］于２０１５年在《ＢＬＯＯＤ》上推荐以基因突变类型作为是否选择移植还是观察的主要标准，推荐ＮＲＡＳ、ＣＢＬ突变患儿采取观察等待或轻度化疗。２０１８年Ｌｏｃａｔｅｌｌｉ等［８］再次明确推荐ＮＲＡＳ突变的ＨｂＦ值正常和血小板偏高的患儿可以采取“观察和等待”或轻度化疗的策略。可见，并不是所有ＪＭＭＬ患儿一定要推荐首选ＨＳＣＴ。
表观遗传学改变，尤其是ＣｐＧ岛的ＤＮＡ异常甲基化在ＪＭＭＬ的临床表现、疾病进展、预后评估中有着重要的意义［２ ３］。Ｏｌｋ Ｂａｔｚ等［９］研究认为部分ＤＮＡ甲基化水平在与临床不良预后因素相关的同时，可以独立于其他危险因素作为预后判断指标。日本学者在２０１７年报道了１５０例ＪＭＭＬ患儿的回顾性研究表明：全基因组高甲基化组的５年ＥＦＳ明显低于低甲基化组（２．２％ｖｓ．４１．２％）［１０］。Ｓｔｉｅｇｌｉｔｚ等［１１］报道显示ＤＮＡ甲基化可以预测ＪＭＭＬ预后以及最可能的自我缓解因素。因此去甲基化的在ＪＭＭＬ中很可能会起到重要作用。Ｎｉｅｍｅｙｅｒ等［６］报道使用去甲基化药物阿扎胞苷１例ＫＲＡＳ患儿达到完全
缓解。随后来自ＥＷＯＧ ＭＤＳ工作组的回顾性研究证实了阿扎胞苷单药１２例ＪＭＭＬ患儿的有效性和安全性，仅４例为ＮＲＡＳ或ＫＲＡＳ突变，其中２例达到分子遗传学缓解，１例为临床缓解［１２］。因此，本研究将去甲基化药物地西他滨引入ＮＲＡＳ或ＫＲＡＳ突变的ＪＭＭＬ患儿。
本研究总共１５例患儿的总体有效率达到８０％，疾病无进展率达到了１００％，特别是低危组有效率为１００％，而且疗效起效时间几乎在２个疗程内；最突出的改变是血液学的缓解、迅速脱离输血；临床完全缓解５例，其中２例达到了分子水平缓解。１０例患儿完成了全部８个疗程的化疗，最长随访时间为２８个月，并且观察病情稳定。对于这类患儿是不是病情能持续稳定或者自我愈合，目前尚无结论，但至少他们是更符合Ｌｏｃａｔｅｌｌｉ所推荐不需要移植而采取观察等待的那部分患儿［２］。虽然对于高危组患儿单纯地西他滨疗效不很理想，但均使病情得到控制且无进展，可以为不能耐受强化疗或者不能立即移植的患儿争取时间，甚至可作为移植前的桥接选择。
本研究根据文献的报道，选择年龄、ＨｂＦ值、异常核型三个指标将此类患儿分为高低危两组，以期待早期预测疗效。高低危两组间地西他滨疗效
具有显著的统计学差异，说明ＮＲＡＳ或ＫＲＡＳ突变的低危ＪＭＭＬ患儿更适合地西他滨去甲基化。在目前无法大规模、准确地进行甲基化水平检测的条件下，我们可以将地西他滨的早期疗效作为临床预后判断的一个参考指标。
总之，本研究的临床数据初步显示了单纯地西他滨ＮＲＡＳ或ＫＲＡＳ突变的ＪＭＭＬ患儿具有很好的临床疗效与安全性，尤其是低危患儿，甚至可使疾病达到分子遗传学缓解。地西他滨可作为这部分“等待与观察”的患儿的一种可接受的轻度化疗，使其获得迅速的临床缓解；也可作为需要行造血干细胞移植患儿的一种桥接方式。后续，本研究小组将继续增加临床样本数、延长随访时间，并前瞻性地设计方案。液体速凝剂
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（收稿日期：２０１９ ０１ ０８；修回日期：２０１９ ０４ ２０）
（本文编辑：张传仓）
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