曲普瑞林缓释制剂的连续化生产系统的制作方法

1.本实用新型涉及制药技术领域，特别涉及曲普瑞林缓释制剂的连续化生产系统。

背景技术：

2.曲普瑞林是一种人工合成的十肽，其在天然促黄体生成激素释放激素（lhrh）基础上采用d-trp取代第六位gly，获得生物活性更强的lhrh类似物（lhrha）。曲普瑞林功效因给药方式和剂量的不同具体表现为正向促进和反向抑制，当以生理脉冲频率短期、小剂量给药时，对垂体-性腺轴起到促进作用，临床上可用于性功能低下、不排卵、青春期延后等症状，而以非生理频率长期、大剂量给药时，则对垂体-性腺轴起到抑制作用，导致性腺分泌激素能力下降，临床用于一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位症及青春期性早熟。
3.最早开发上市的曲普瑞林缓释制剂有diphereline
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（达菲林）和decapeptyl
ꢀ®
（达必佳），
4.分别由法国ipsen（益普生）和德国ferring gmbh（辉凌）同期开发，于1986年首次问市。其活性成分均为曲普瑞林醋酸盐，每支含3.75mg曲普瑞林，包埋于生物可降解性聚合物中。该长效制剂作用周期为1个月，其优良的缓释性能，极大延长曲普瑞林在人体内半衰期，显著改善效果，提高患者顺应性。曲普瑞林1个月制剂在市场获得巨大成功，以曲普瑞林双羟萘酸盐为活性成分的3个月（11.25mg）、6个月（22.5mg）更长效的剂型也相继被开发上市。
5.市售曲普瑞林1个月制剂是以丙交酯乙交酯共聚物（plga）5050（mw40000~60000）作为缓释辅料，采用复凝聚法（相分离法）制备，具体为将具有一定粒度分布曲普瑞林醋酸盐粉末和聚合物共同溶解分散在有机溶剂（二氯甲烷）中，加入与聚合物不互溶的凝聚剂（硅油），引发相分离，形成制剂胚囊，最后加入硬化剂（正庚烷）萃取上述溶剂，加速聚合物沉淀，从而形成制剂，清洗、真空干燥后再以
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co辐照灭菌获得无菌制剂。复凝聚法制备亲水物制剂包封率高、收率也高，缺点也很显著，粒度分布宽、溶剂残留高、环境压力大、成本高、批量小，以市售曲普瑞林配方比计算：单位体积（l）溶剂与制剂质量（g）产出比约为1
‰
（1g/l），2千支生产规模需要340l溶剂（450l凝聚罐），而2万支生产规模则需要3400l溶剂（4500l）凝聚罐。生产批量扩增至上万支很显然是不现实的，仅能通过建新线的方式进行扩产。
6.目前，醋酸曲普瑞林制剂的常见制备方法还包括复乳法（丽珠医药cn105169366b、山东绿叶cn104010629b、北京博恩特cn104523605a），热熔挤出法（长春金赛cn102048699b、上海苏豪逸明cn105267153a），通过这些工艺仅解决有醋酸曲普瑞林制剂突释作用，制剂初始释放量小，载药量小药效时间短等诸如此类的问题，工艺批量小成本高。由于当前生产方法放大效应显著，产品性质变化较大，因此极大的限制了放大生产。fda也大力鼓励热熔挤出（hme）这种连续生产工艺，其诸多优点（连续生产、步骤少、无溶剂）更多是应用于提高难溶药物溶出度，采用hme技术包封多肽类药物。但是挤出时高温及最终的辐照灭菌将不可避
免的增加多肽有关物质（cn102048699b, ＜5%），其次昂贵的api用量很大，即产品开发阶段即需大型设备以避免放大风险，难以在生产设备上生产少量样品。
7.根据现有研究，对于如何实现连续性制备（复乳剪切），均通过将釜内剪切种种弊端（批量改变带来核心设备的频繁更换、料液体积改变、料液高径比改变、剪切头与罐体直径比改变、剪切头内部构造改变、剪切头定转子间隙改变、剪切头线速度改变）改为管线式剪切，虽然增加了连续式生产的可能性，但仍不能解决复乳技术放大时由批量放大带来的各个工艺环节时间的延长所带来的负效应，如：复乳剪切时间延长后初乳稳定性改变的问题、料液体积增大后液中干燥过程中如何短时间内去除大量溶剂，防止药物分布发生改变，直接影响到制剂释放行为学。

技术实现要素：

8.本实用新型的目的在于提供一种曲普瑞林缓释制剂的连续化生产系统，可线性放大、连续化生产、适合亲水物制剂的生产，大幅节省产业化生产时间，特别适合于工业化放大生产。
9.本实用新型解决其技术问题所采用的技术方案是：
10.一种曲普瑞林缓释制剂的连续化生产系统，包括油相储罐（1）、初乳罐（2）、外水相储液罐（3）、复乳在线剪切机（4）、液中干燥罐组（5）、连续流离心机（6）和冻干机（7），油相储罐通过管路连接至初乳罐，初乳罐的出料口和外水相储液罐的出料口分别通过管路连接至复乳在线剪切机，复乳在线剪切机的出料口通过管路连接液中干燥罐组的进口，液中干燥罐组的出口通过管路连接连续流离心机的进料口，连续流离心机的出料口一方面通过液中干燥循环管路（8）连接液中干燥罐组的进口，连续流离心机的出料口另一方面还通过管路连接冻干机进料口，外水相储液罐的出料口还通过管路连接液中干燥循环管路。
11.本实用新型基于复乳法包封亲水物制剂的研究，针对复乳法在放大过程中产品发生变化的工艺环节，提出了新的技术手段，显著缩小批量变化带来的制剂行为学差异，开发了一种真正意义上的可线性放大、连续化生产、适合亲水物制剂的生产技术，大幅节省产业化生产时间，特别适合于工业化放大生产。进一步的，本实用新型的生产系统还解决了生产批量显著改变所带来的问题，即可放大生产批量，又可在生产线上实现试验开发阶段乃至试生产阶段少量样品的生产工艺调控，简单易行，且稳定可控，极大的节约了调控的时间和成本。
12.本实用新型研究人员针对复乳法放大过程中产品发生变化的工艺环节，如初乳剪切后稳定性、复乳剪切、液中干燥等环节进行线性放大设计，通过获取不同批量制剂的中间体及制剂成品，收集数据，进行各项指标对比，已验证当前技术方案具有可行性，能够实现不同批量、不同设备间的放大或缩小的衔接。
13.所述初乳罐外设有用于降温的初乳夹套（14）。
14.所述初乳罐外还设有初乳循环剪接管路（9），初乳循环剪接管路上设有初乳在线剪切机（10），初乳循环剪接管路的一端与初乳罐底部的出料口连接，另一端与初乳罐顶部的循环料进口连接。
15.所述初乳罐内设有在线粘度计（11）。
16.所述液中干燥罐组包括多个液中干燥罐（12），多个液中干燥罐单组排布且串联设
置。
17.所述液中干燥罐组包括多个液中干燥罐，多个液中干燥罐均分成多组，多组液中干燥罐采用组间并联组内串联设置。
18.液中干燥罐内设有搅拌桨（13）。
19.本实用新型的有益效果是：
20.（1）本实用新型将复乳法的各个工序步骤均设计为管线式，包括初乳剪切、复乳剪切、液中干燥、离心收集，为实现连续式生产，最大程度降低批量效应。尤其是液中干燥过程中，本实用新型开创性的采用2个以上液中干燥罐进行连续转移，预处理（干燥）制剂后，连续收集，随后再返回干燥罐进行液中干燥，保证了每单位体积料液处理步骤、时间高度一致。
21.（2）本实用新型的生产过程从投料到获得清洗后的湿制剂，工艺时长可缩短至1~2h内，极大提高生产效率。
22.（3）本实用新型生产，批量放大时，仅需增加干燥罐数量，不需更换核心设备。
23.（4）本实用新型生产的曲普瑞林缓释制剂各项指标在不同批量间高度一致。
附图说明
24.图1是本实用新型的一种结构示意图。
25.图2是本实用新型的另一种结构示意图。
具体实施方式
26.下面通过具体实施例，对本实用新型的技术方案作进一步的具体说明。
27.本实用新型中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
28.实施例1：
29.如图1所示的一种曲普瑞林缓释制剂的连续化生产系统，包括油相储罐1、初乳罐2、外水相储液罐3、复乳在线剪切机4、液中干燥罐组5、连续流离心机6和冻干机7。
30.油相储罐通过管路连接至初乳罐，初乳罐外设有用于降温的初乳夹套14。初乳罐内设有在线粘度计11和顶置剪切头15，所述初乳罐外还设有初乳循环剪接管路9，初乳循环剪接管路上设有初乳在线剪切机10，初乳循环剪接管路的一端与初乳罐底部的出料口连接，另一端与初乳罐顶部的循环料进口连接。
31.初乳罐的出料口和外水相储液罐的出料口分别通过管路连接至复乳在线剪切机，初乳罐的出料口连接复乳在线剪切机的管路部分与初乳循环剪接管路共用。
32.复乳在线剪切机的出料口通过管路连接液中干燥罐组的进口，液中干燥罐组的出口通过管路连接连续流离心机的进料口，连续流离心机的出料口一方面通过液中干燥循环管路8连接液中干燥罐组的进口，连续流离心机的出料口另一方面还通过管路连接冻干机进料口，外水相储液罐的出料口还通过管路连接液中干燥循环管路。
33.所述液中干燥罐组包括多个液中干燥罐12，本实施例中为三个液中干燥罐，三个液中干燥罐单组排布且依次串联设置。液中干燥罐内设有搅拌桨13。
34.实施例2：
35.如图2所示的一种曲普瑞林缓释制剂的连续化生产系统，包括油相储罐1、初乳罐2、外水相储液罐3、复乳在线剪切机4、液中干燥罐组5、连续流离心机6和冻干机7。
36.油相储罐通过管路连接至初乳罐，初乳罐外设有用于降温的初乳夹套14。初乳罐内设有在线粘度计11和顶置剪切头15，所述初乳罐外还设有初乳循环剪接管路9，初乳循环剪接管路上设有初乳在线剪切机10，初乳循环剪接管路的一端与初乳罐底部的出料口连接，另一端与初乳罐顶部的循环料进口连接。
37.初乳罐的出料口和外水相储液罐的出料口分别通过管路连接至复乳在线剪切机，初乳罐的出料口连接复乳在线剪切机的管路部分与初乳循环剪接管路共用。
38.复乳在线剪切机的出料口通过管路连接液中干燥罐组的进口，液中干燥罐组的出口通过管路连接连续流离心机的进料口，连续流离心机的出料口一方面通过液中干燥循环管路8连接液中干燥罐组的进口，连续流离心机的出料口另一方面还通过管路连接冻干机进料口，外水相储液罐的出料口还通过管路连接液中干燥循环管路。
39.所述液中干燥罐组包括多个液中干燥罐12，本实施例中为六个液中干燥罐，六个液中干燥罐均分成两组，两组液中干燥罐采用组间并联组内串联设置。液中干燥罐内设有搅拌桨13。
40.本实用新型的使用方法为：
41.在初乳罐内，醋酸曲普瑞林加热溶解于水配成内水相，通过初乳夹套冷却至室温；将可降解性聚合物（如plga7525）溶解于二氯甲烷中配制成油相；将油相输送到初乳罐的内水相中，开启初乳罐内的顶置剪切头在初乳罐内进行预混，随后开启初乳在线剪切机进行初乳循环剪切，在线粘度计监测初乳粘度直至初乳粘度不再增长，开启初乳夹套降温。
42.接着开启复乳在线剪切机，同时将初乳和外水相储液罐中的外水相同时输入复乳在线剪切机进行复乳剪切；刚形成复乳以一定流速顺次转移到各液中干燥罐中，液中干燥罐内的搅拌桨搅拌，使料液在每个液中干燥罐中停留固定时间，随后进入连续流离心机进行浓缩，离心去除上清液，浓缩后的料液经液中干燥循环管路与新鲜的外水相再次等比例混合后返回首个液中干燥罐内，重复液中干燥循环的步骤直至液中干燥结束，进行离心收集，取样检测制剂固含量，加入冻干保护剂甘露醇，冻干机中冷冻干燥，收集制剂成品。
43.以2g左右的醋酸曲普瑞林为原料，采用本实用新型的生产系统生产获得制剂成品，曲普瑞林制剂载药量为10.2%，ph7.4pbs中，1d突释10.3%，平稳释放30d。当放大10倍，以22g左右的醋酸曲普瑞林为原料，相同条件下，采用本实用新型的生产系统生产获得制剂成品，获得曲普瑞林制剂载药量为9.9%，ph7.4pbs中，1d突释9.5%，平稳释放30d。可见，本实用新型生产的曲普瑞林缓释制剂各项指标在显著差异的批量间高度一致。
44.以上所述的实施例只是本实用新型的一种较佳的方案，并非对本实用新型作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

技术特征：

1.一种曲普瑞林缓释制剂的连续化生产系统，其特征在于：包括油相储罐（1）、初乳罐（2）、外水相储液罐（3）、复乳在线剪切机（4）、液中干燥罐组（5）、连续流离心机（6）和冻干机（7），油相储罐通过管路连接至初乳罐，初乳罐的出料口和外水相储液罐的出料口分别通过管路连接至复乳在线剪切机，复乳在线剪切机的出料口通过管路连接液中干燥罐组的进口，液中干燥罐组的出口通过管路连接连续流离心机的进料口，连续流离心机的出料口一方面通过液中干燥循环管路（8）连接液中干燥罐组的进口，连续流离心机的出料口另一方面还通过管路连接冻干机进料口，外水相储液罐的出料口还通过管路连接液中干燥循环管路。2.根据权利要求1所述的曲普瑞林缓释制剂的连续化生产系统，其特征在于：所述初乳罐外设有用于降温的初乳夹套（14）。3.根据权利要求1所述的曲普瑞林缓释制剂的连续化生产系统，其特征在于：所述初乳罐外还设有初乳循环剪接管路（9），初乳循环剪接管路上设有初乳在线剪切机（10），初乳循环剪接管路的一端与初乳罐底部的出料口连接，另一端与初乳罐顶部的循环料进口连接。4.根据权利要求1所述的曲普瑞林缓释制剂的连续化生产系统，其特征在于：所述初乳罐内设有在线粘度计（11）。5.根据权利要求1所述的曲普瑞林缓释制剂的连续化生产系统，其特征在于：所述液中干燥罐组包括多个液中干燥罐（12），多个液中干燥罐单组排布且串联设置。6.根据权利要求1所述的曲普瑞林缓释制剂的连续化生产系统，其特征在于：所述液中干燥罐组包括多个液中干燥罐，多个液中干燥罐均分成多组，多组液中干燥罐采用组间并联组内串联设置。7.根据权利要求5或6所述的曲普瑞林缓释制剂的连续化生产系统，其特征在于：液中干燥罐的数量为2-10个。8.根据权利要求5或6所述的曲普瑞林缓释制剂的连续化生产系统，其特征在于：液中干燥罐内设有搅拌桨（13）。

技术总结

本实用新型公开了一种曲普瑞林缓释制剂的连续化生产系统，包括油相储罐、初乳罐、外水相储液罐、复乳在线剪切机、液中干燥罐组、连续流离心机和冻干机，油相储罐连接初乳罐，初乳罐和外水相储液罐分别连接至复乳在线剪切机，复乳在线剪切机接液中干燥罐组，液中干燥罐组连接连续流离心机的进料口，连续流离心机的出料口一方面通过液中干燥循环管路连接液中干燥罐组的进口，连续流离心机的出料口另一方面还通过管路连接冻干机进料口。本实用新型可线性放大、连续化生产、适合亲水物制剂的生产，大幅节省产业化生产时间，特别适合于工业化放大生产。化放大生产。化放大生产。