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一文掌握“清洁验证”怎么做？

清洁验证目的

确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。

需从设备上清除物质

活性成分及其降解产物、辅料、清洁剂、微生物、润滑剂、设备运行过程中产生的微粒等。

总体流程

基本要求

乙腈

4.1与产品直接接触的设备，其清洁程序应当经过验证，且至少需要连续进行3个成功批次，

以证明清洁程序的有效性和重现性。清洁验证应该综合考虑设备使用情况、使用的清洁剂、取样方法和取样位置、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。

4.2清洁验证应该在最差工艺条件下完成，如生产后最长的时间间隔、最短的冲洗时间、最少的清洁剂量、最少的清洗次数或最多的连续生产批次等。

4.3对于专用设备，不存在上一产品的活性成分转移至其他产品中的风险，如果产品稳定不易降解一般清洁到目视无可见残留物即可。但考虑到其他残留如降解产物、清洁剂、消毒剂、微生物及内毒素残留等会转移到相同产品的下一批次中造成污染，根据降解产物、清洁剂、消毒剂等物质对人体的影响程度进行评估，确认是否还需要对这些残留进行清洁验证。

4.4对于非专用设备（用于多产品生产），如果产品清洁程序不同，则需按不同的清洁程序分别进行验证；如果产品的清洁程序相同，可以根据评估选取“最难清洁品种”进行验证。残留限值应当考虑生产的所有产品，一般建议选择后续所有产品允许残留限度的最小值作为清洁验证可接受残留标准。如果该最小值太低，有的产品不适用，该限值对应产品则不适宜与其他产品共用该设备，建议使用专用设备生产或者限定后续产品的生产顺序。

4.5 当设备分可拆卸部件、不可拆卸部件和附属设备分别进行清洁时，由于其情节方法不一致，需要根据评估对清洁程序进行验证。

4.6清洁验证中取样要有代表性，需根据设备的结构尺寸、功能、清洁程序等因素确定取样点。

∙取样点应当经过评估，评估包括最难清洁位置、关键部件、最有代表性部位、结构材料的不同部位等，并且对于产物可能转移到的与产品非直接接触部件如密封、搅拌轴、法兰等应综合考虑。

∙清洁验证取样点应根据评估出的各部件清洁风险、相应部件面积或形状，确定各部件的取样点数量；

∙清洁监测可根据清洁验证的结果评估，选择较难清洁的位置进行取样监测。

∙取样示意图应该和实际取样位置相同，可采用绘制、实物照等形式。如果采用实物照形式，照片应彩打印，标示出取样点的位置，当照片不能清晰显示具体取样位置时，可采用设备整体加局部放大示意图的形式标示出取样点位置。

4.7 在评估活性成分残留限度时，最终成品生产设备应考虑活性残留的累积，需要考虑所有共用设备面积。

4.8 在设定活性成分残留限度时应该进行回收率试验。

如何对清洁验证品种/最难清洁物质进行选择

当存在2个以上不同品种或同一品种存在多个组分并且使用同一清洁程序时，可根据各产品或各组分在清洁剂中的溶解性、清洁难易程度来评估最难清洁品种作验证；当有充分数据的时候，可结合药理毒性/活性数据来选择清洁验证参照物；没有充分数据的时候，可对每个品种单独验证。

评估最难清洗部位

凡是死角、清洁剂不易接触的部位如带有密封垫圈的管道连接处、压力、流速迅速变化的

部位如有岔管处、管径由小变大、容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，均应进行评估。当设备分可拆卸部件、不可拆卸部件和附属设备分别进行清洁时，应在不可拆卸部件中选取最难清洁部位进行评估。

清洁验证项目

∙活性残留：

针对评估出的目标残留物按相应的分析方法进行检验，可采用擦拭取样及浸泡液或最终淋洗水检测。

∙清洁剂残留：

对于需要考虑清洁剂残留的设备，一般通过最终淋洗水检测清洁剂残留。

∙生物负载残留：

对于有微生物限度控制的设备，可以通过最终淋洗水检测微生物残留，也可以通过擦拭法或者接触碟法检测微生物残留；对于有细菌内毒素限度控制的设备，一般通过最终淋洗水检测微生物残留。

如何计算可接受限度

8.1活性残留

允许残留总量通常基于活性成分剂量、残留毒性或默认限度建立。

8.1.1基于活性成分剂量的允许残留总量

对于活性成分，一般定为已清洁产品活性成分最小日剂量占下一产品最大日剂量的千分之一。对于非专用设备生产的非高毒性活性成分，该方法是可接受日暴露量法之外的另一选择。

MACO	允许最大残留量，从上一产品带入下一产品的最大可接受残留量
LDD	同一设备中生产的下一批活性成分的最大日剂量
MDD	待清洁产品活性成分的最小日剂量
MBS	下一批产品的最小批量
SF	安全系数，通常为1000

8.1.2基于残留毒性的允许残留总量

通常有三种基于残留毒性的计算方法。一种方法是可接受日暴露量法 (ADE)，适用于活性成分、中间体残留和降解物；一种方法是采用LD50值(半数致死量)作为残留的限度；一种方法是采用PDE值作为残留的限度。

∙基于ADE确定允许残留总量

通过评估毒性反应来建立无可见损害作用水平(NOAEL) (通常通过动物试验或人体数据获得)。ADE由有资质的毒理学家按照体重和不同调整因子估算。

∙基于半数致死剂量确定允许残留总量冷气机组

适用于具有短期毒性研究(如半数致死量)数据的残留。

∙基于PDE确定允许残留总量

适用于具有毒性研究数据的残留。

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ADE	残留的可接受日暴露量(Acceptable Daily Exposure)
PDE	允许的日接触量(Permitted Daily Exposure)
NOAEL电缆转接箱	无可见损害作用水平(No Observed Adverse Effect Level)
NOEL	无可见作用水平(No Observed Effect Level)
LOEL	能观察到反应的最低量(Lowest Observed Effect Level) 皱纹纸
LOAEL	能观察到损害作用的最低量(Lowest Observed Adverse Effect Level)
BW	出线间隔服用下一产品患者体重，一般成年人的体重为70kg
PK	与给药途径相关的药代动力学因子
UFC	综合不确定度，由种间差异、种内差异、亚慢性到慢性的推断、最低可见损害作用水平到无可见损害作用水平的推断和数据库完整性等因素确定
MF	基于毒理学家判断的因子PK与给药途径相关的药代动力学因子
LD50	目标残留物在动物中的半数致死剂量，通常以mg/kg体重表示( 采用适当给药途径)
MF1	修正因子，由毒理学家确定累积修正因子一般不超过1000
MF2	修正因子，由毒理学家确定，累积修正因子-般不超过1000
SDI	残留每日安全摄入量
F1	物种差异系数(F1=5，从大鼠剂量推断人用剂量的系数；F1-12，从小鼠剂量推断人用剂量的系数；2，从狗剂量推断人用剂量的系数；F1=2.5，从免剂量推断人用剂量的系数；F1=3，从猴剂量推断人用剂量的系数；F1=10，从其他动物剂量推断人用剂量的系数；)
F2	个体系数(F2=10)
F3	短期接触急性毒性研究的可变系数(F3=1, 研究时间至少为动物寿命一半，鼠、兔1年，猫、狗、猴7年；F3=1器官形成的整个过程的生殖研究；F3=2 对啮齿动物6个月或者非啮齿动物3.5年的研究；F3=5啮齿动物3个月或者非啮齿动物2年的研究;F3=10更短的研究时间)
F4	用于产生严重毒性情况的系数(F4=1有母体毒性有关的胎儿毒性; F4=5无母体毒性的胎儿毒性；F4=5 受母体毒性影响的致畸反应；F4=10无母体毒性影响的致畸反应)
F5	一个可变系数，当使用LOAEL或LOEL时，F5=10; 当使用NOAEL或NOEL时，F5=1

8.1.3默认残留总量

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