一种控释药物制剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种控释药物制剂及其制备方法。

背景技术：

2.塞来昔布(celecoxib)具有独特的作用机制，即特异性地抑制cox-2。塞来昔布的化学名为4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1氢-1-吡唑-1-基]苯磺酰胺，分子式为c
17h14
f3n3o2s，分子量为381.38。炎症刺激可诱导cox-2生成，因而导致炎性pg类物质的合成和聚积，尤其是前列腺素e2，引起炎症、水肿和疼痛。塞来昔布可通过抑制cox-2阻止pg类物质的产生，从而达到抗炎、镇痛及退热作用。体外及体内试验表明，塞来昔布与基础表达的cox-1的亲和力极微，剂量的塞来昔布不影响由cox-1激活的pg类物质的合成，因此不干扰组织中与cox-1相关的正常生理过程，尤其是在胃、肠、血小板和肾等组织中。
[0003]
塞来昔布胶囊于1999年1月首次获准上市，主要用于风湿性关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎，也用于急性疼痛、痛经、结肠直肠息肉和手术后镇痛等，是当前最畅销的关节炎的药物之一。2007年塞来昔布又被批准用于下背疼痛、肩周炎和腱鞘炎。将塞来昔布用于外伤性疼痛、拨牙后疼痛正在iii期临床，用于各种肿瘤包括乳腺癌、肺癌和胰腺癌等也在研究之中。这些适应症的扩大，将为塞来昔布带来更大的市场，产生更大的需求。
[0004]
目前市场上的塞来昔布制剂一般为速释制剂，其可达到迅速起效的效果，可在短期内疼痛，但却不能长时间维持有效的血药浓度，因此一般需每天多次给药，才能起到有效的效果。然而，服药次数的增多会给患者带来不便，部分患者常会因未能及时服药而影响效果。同时，这种速释制剂由于每日多次给药，因此容易导致人体内的血药浓度波动大，增加不良反应的发生率。

技术实现要素：

[0005]
为解决上述现有技术中存在的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种控释药物制剂及其制备方法。本发明的控释药物制剂能够迅速发挥药效的同时，又能长时间维持有效的血药浓度，每天只需给药一次，减少了服药次数，也减缓了体内血药浓度波动，降低了毒副作用。
[0006]
为实现其目的，本发明采取的技术方案为：
[0007]
本发明提供了一种控释药物制剂，其包括速释部分和缓释部分，所述速释部分的活性成分与所述缓释部分的活性成分的质量之比为1:10～1:1。
[0008]
按所述速释部分的重量百分比计，所述速释部分含有50％～60％的活性成分；
[0009]
按所述缓释部分的重量百分比计，所述缓释部分含有40％～60％的活性成分；经研究发现，含有该比例的活性成分，有利于降低片重，提高患者顺应性。
[0010]
按所述缓释部分的重量百分比计，所述缓释部分含有20％～50％的控释功能辅料；所述控释功能辅料包括大分子多糖聚合物，所述大分子多糖聚合物包括淀粉、纤维素、
壳聚糖、菊糖、琼脂、树胶、黄原胶、瓜尔胶、槐豆胶、菜胶、海藻胶、透明质酸、卡拉胶、甘露聚糖、葡聚糖中的至少一种。
[0011]
优选地，所述活性成分为塞来昔布，塞来昔布的粒径小于100μm，优选小于10μm。如此，可避免因塞来昔布的粒径过大而造成溶出偏慢。
[0012]
优选地，所述大分子多糖聚合物选自壳聚糖、黄原胶、瓜尔胶、槐豆胶、海藻胶、透明质酸、卡拉胶、葡聚糖中的至少一种。
[0013]
优选地，所述控释功能辅料还包括聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮和山嵛酸甘油酯中的至少一种。经研究发现，控释功能辅料的种类和用量均会对制剂的释放性能产生显著影响，而本发明提供的上述含有大分子多糖聚合物的缓释层可使制备的控释制剂在24h持续释放，24h维持药效。
[0014]
更优选地，按所述缓释部分的重量百分比计，所述缓释部分含有20％～30％的控释功能辅料。
[0015]
优选地，所述速释部分的活性成分与所述缓释部分的活性成分的质量之比为1:3。该配比下，本发明控释制剂的速释部分与市售速释产品(西乐葆100mg)的释放特性相当，同时缓释部分又能持续释放，保证24h有效；此外，该配比下，制剂的释放速率比较平稳，减缓了体内血药浓度的波动，也降低了波峰的血药浓度，降低了毒副作用。
[0016]
优选地，按所述速释部分的重量百分比计，所述速释部分还包括如下重量百分比的组分：崩解剂2％～15％、粘合剂2％～6％、填充剂2％～35.5％、乳化剂0～6％和润滑剂0.5％～3％。
[0017]
优选地，按所述缓释部分的重量百分比计，所述缓释部分还包括如下重量百分比的组分：粘合剂2％～6％、填充剂2％～35.5％、乳化剂0～6％和润滑剂0.5％～3％。
[0018]
优选地，所述速释部分和所述缓释部分的粘合剂包括聚维酮(pvp)、共聚维酮、羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)中的至少一种。
[0019]
优选地，所述速释部分和所述缓释部分的填充剂包括微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、预胶化淀粉、磷酸氢钙中的至少一种。
[0020]
优选地，所述速释部分和所述缓释部分的乳化剂包括十二烷基硫酸钠(sls)。
[0021]
优选地，所述速释部分和所述缓释部分的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、胶态二氧化硅、十二烷基硫酸钠和滑石粉中的至少一种。
[0022]
优选地，所述速释部分的崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素(l-hpc)、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠(ccmc-na)中的至少一种。
[0023]
优选地，所述控释药物制剂为双层片剂或包芯片剂。
[0024]
本发明还提供了一种所述控释药物制剂的制备方法，所述控释药物制剂为双层片剂，其制备方法包括如下步骤：
[0025]
(1)配置速释组合物：称取活性成分和内加辅料a，混合均匀后过筛，进行湿法制粒，干燥，加入外加辅料a，混合均匀；所述内加辅料a包括粘合剂、填充剂和乳化剂，所述外加辅料a包括崩解剂和润滑剂；
[0026]
(2)配置缓释组合物：称取活性成分、控释功能辅料和内加辅料b，混合均匀后过筛，进行湿法制粒，干燥，加入外加辅料b，混合均匀；所述内加辅料b包括粘合剂、填充剂和乳化剂，所述外加辅料b包括润滑剂；
[0027]
(3)压制成型：将缓释组合物作为第一层填入中模并预压，将速释组合物作为第二层填入中模，压制成片，即得双层片剂的控释药物制剂。
[0028]
本发明还提供了另一种所述控释药物制剂的制备方法，所述控释药物制剂为包芯片剂，其制备方法包括如下步骤：
[0029]
(a)配置速释外壳颗粒：称取活性成分和内加辅料a，混合均匀后过筛，进行湿法制粒，干燥，加入外加辅料a，混合均匀；所述内加辅料a包括粘合剂、填充剂和乳化剂，所述外加辅料a包括崩解剂和润滑剂；
[0030]
(b)配置速释片芯：称取活性成分和内加辅料a，混合均匀后过筛，进行湿法制粒，干燥，加入外加辅料a，混合均匀；所述内加辅料a包括粘合剂、填充剂和乳化剂，所述外加辅料a包括崩解剂和润滑剂；
[0031]
(c)压制速释片芯：将步骤(b)所得混合物置于压片机的冲模内，压制成片芯素片；
[0032]
(d)包衣：称取处方量的肠溶包衣预混剂，用水溶液配制成肠溶包衣液，将步骤(c)制得的片芯素片置于包衣机内，使用所述肠溶包衣液进行包衣，制得片芯层，备用；
[0033]
(e)配置缓释外壳颗粒：称取活性成分、控释功能辅料和内加辅料b，混合均匀后过筛，进行湿法制粒，干燥，加入外加辅料b，混合均匀；所述内加辅料b包括粘合剂、填充剂和乳化剂，所述外加辅料b包括润滑剂；
[0034]
(f)压制成型：将处方量的速释外壳颗粒置于压片机的冲模内，将片芯层置于速释层上，预压；再将处方量的缓释外壳颗粒置于冲模内，压制成片，即得包芯片剂的控释药物制剂。
[0035]
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明的控释药物制剂具有速释与缓控释两种释放机制，速释层能迅速崩解溶出，在短期内达到效果，缓释层具有缓控释作用，缓慢释放，24h释放完全，能长时间维持有效的血药浓度，保证药物的效果。本发明的控释药物制剂每天只需给药一次，减少了服药次数，提高了患者的顺应性，减缓了体内血药浓度的波动，降低了不良反应的发生率。
附图说明
[0036]
图1为本发明所述塞来昔布控释制剂的结构示意图(双层片)；
[0037]
图2为本发明所述塞来昔布控释制剂的结构示意图(包芯片)；
[0038]
图3为实施例1～2的塞来昔布控释制剂的溶出性能结果；
[0039]
图4为实施例3～4的塞来昔布控释制剂的溶出性能结果；
[0040]
图5为实施例5～6的塞来昔布控释制剂的溶出性能结果；
[0041]
图6为实施例7的塞来昔布控释制剂的溶出性能结果；
[0042]
图7为实施例8的塞来昔布控释制剂的溶出性能结果；
[0043]
图8为实施例5的塞来昔布控释制剂和对照药的体内释放结果。
具体实施方式
[0044]
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，本发明通过下列实施例进一步说明。显然，下列实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。应理解，本发明实施例仅用于说明本发明的技术效果，而非用于限制本发明的保护范围。
[0045]
术语解释
[0046]
ccmc-na：交联羧甲基纤维素钠
[0047]
ksr：kollidon sr(聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物)
[0048]
pvp：聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)
[0049]
sls：十二烷基硫酸钠
[0050]
hpmc：羟丙基甲基纤维素
[0051]
hpc：羟丙基纤维素
[0052]
实施例1
[0053]
以制备1000片塞来昔布控释制剂(双释片)为例，其各组成成分及用量如下表：
[0054][0055][0056]
本发明实施例1制备塞来昔布双释片的方法包括如下步骤：
[0057]
(1)配置速释组合物：按配方量称取塞来昔布80.00g、乳糖43.60g、羟丙基纤维素5.52g、十二烷基硫酸钠4.03g，混合均匀后过40目筛，进行湿法制粒，60℃干燥至水分含量为1.5％，加入交联聚维酮9.26g、硬脂富马酸钠1.59g，混合均匀；
[0058]
(2)配置缓释组合物：按配方量称取塞来昔布320.00g、黄原胶81.96g、羟丙基纤维素58.81g、乳糖77.44g、羟丙基纤维素20.51g、十二烷基硫酸钠11.52g，混合均匀后过40目筛，进行湿法制粒，60℃干燥至水分含量为1.5％，加入硬脂酸镁5.76g，混合均匀；
[0059]
(3)将缓释组合物作为第一层填入中模并预压，将速释组合物作为第二层填入中模，压制成片，即得双层的塞来昔布双释放片剂。
[0060]
实施例2
[0061]
以制备800片塞来昔布控释制剂(双释片)为例，其各组成成分及用量如下表：
[0062][0063][0064]
本发明实施例2制备塞来昔布双释片的方法包括如下步骤：
[0065]
(1)配置速释组合物：按配方量称取塞来昔布64.00g、乳糖34.88g、羟丙基纤维素4.42g、十二烷基硫酸钠3.22g，混合均匀后过40目筛，进行湿法制粒，60℃干燥至水分含量为1.5％，加入交联聚维酮7.41g、硬脂富马酸钠1.27g，混合均匀；
[0066]
(2)配置缓释组合物：按配方量称取塞来昔布256.00g、黄原胶17.07g、羟丙基纤维素66.24g、乳糖4.54g、羟丙基纤维素13.10g、十二烷基硫酸钠7.36g，混合均匀后过40目筛，进行湿法制粒，60℃干燥至水分含量为1.5％，加入硬脂酸镁3.68g，混合均匀；
[0067]
(3)将缓释组合物作为第一层填入中模并预压，将速释组合物作为第二层填入中模，压制成片，即得双层的塞来昔布双释放片剂。
[0068]
实施例3
[0069]
以制备600片塞来昔布控释制剂(双释片)为例，其各组成成分及用量如下表：
[0070][0071][0072]
本发明实施例3制备塞来昔布双释片的方法包括如下步骤：
[0073]
(1)配置速释组合物：按配方量称取塞来昔布48.00g、甘露醇28.88g、聚维酮4.69g、十二烷基硫酸钠1.80g，混合均匀后过40目筛，进行湿法制粒，60℃干燥至水分含量为1.5％，加入交联羧甲基纤维素钠5.73g、硬脂酸镁0.90g，混合均匀；
[0074]
(2)配置缓释组合物：按配方量称取塞来昔布72.00g、黄原胶13.44g、乙基纤维素21.32g、甘露醇32.75g、聚维酮6.00g、十二烷基硫酸钠3.00g，混合均匀后过40目筛，进行湿法制粒，60℃干燥至水分含量为1.5％，加入胶态二氧化硅1.50g，混合均匀；
[0075]
(3)将缓释组合物作为第一层填入中模并预压，将速释组合物作为第二层填入中模，压制成片，即得双层的塞来昔布双释放片剂。
[0076]
实施例4
[0077]
以制备500片塞来昔布控释制剂(双释片)为例，其各组成成分及用量如下表：
[0078][0079][0080]
本发明实施例4制备塞来昔布双释片的方法包括如下步骤：
[0081]
(1)配置速释组合物：按配方量称取塞来昔布75.00g、淀粉39.27g、共聚维酮5.78g、十二烷基硫酸钠4.05g，混合均匀后过40目筛，进行湿法制粒，60℃干燥至水分含量为1.5％，加入预胶化淀粉4.33g、羧甲基淀粉钠4.54g、滑石粉2.03，混合均匀；
[0082]
(2)配置缓释组合物：按配方量称取塞来昔布100.00g、黄原胶18.58g、羟丙甲纤维素29.80g、预胶化淀粉10.23g、共聚维酮10.23g、十二烷基硫酸钠5.70g，混合均匀后过40目筛，进行湿法制粒，60℃干燥至水分含量为1.5％，加入滑石粉1.90g，混合均匀；
[0083]
(3)将缓释组合物作为第一层填入中模并预压，将速释组合物作为第二层填入中模，压制成片，即得双层的塞来昔布双释放片剂。
[0084]
实施例5
[0085]
以制备400片塞来昔布控释制剂(双释片)为例，其各组成成分及用量如下表：
[0086][0087][0088]
本发明实施例5制备塞来昔布双释片的方法包括如下步骤：
[0089]
(1)配置速释组合物：按配方量称取塞来昔布40.00g、微晶纤维素19.39g、共聚维酮3.21g、十二烷基硫酸钠2.16g，混合均匀后过40目筛，进行湿法制粒，60℃干燥至水分含量为1.5％，加入预胶化淀粉6.16g、滑石粉1.08g，混合均匀；
[0090]
(2)配置缓释组合物：按配方量称取塞来昔布120.00g、黄原胶13.41g、羟丙甲纤维素32.85g、瓜尔胶8.16g、微晶纤维素22.13g、共聚维酮10.80g、十二烷基硫酸钠6.48g，混合均匀后过40目筛，进行湿法制粒，60℃干燥至水分含量为1.5％，加入硬脂酸镁2.16g，混合均匀；
[0091]
(3)将缓释组合物作为第一层填入中模并预压，将速释组合物作为第二层填入中模，压制成片，即得双层的塞来昔布双释放片剂。
[0092]
实施例6
[0093]
以制备800片塞来昔布控释制剂(双释片)为例，其各组成成分及用量如下表：
[0094][0095]
本发明实施例6制备塞来昔布双释片的方法包括如下步骤：
[0096]
(1)配置速释组合物：按配方量称取塞来昔布40.00g、微晶纤维素25.98g、共聚维酮3.57g、十二烷基硫酸钠2.40g，混合均匀后过40目筛，进行湿法制粒，60℃干燥至水分含量为1.5％，加入预胶化淀粉6.85g、滑石粉1.20g，混合均匀；
[0097]
(2)配置缓释组合物：按配方量称取塞来昔布120.00g、黄原胶9.01g、羟丙甲纤维素66.66g、瓜尔胶5.12g、微晶纤维素32.17g、共聚维酮12.80g、十二烷基硫酸钠7.68g，混合均匀后过40目筛，进行湿法制粒，60℃干燥至水分含量为1.5％，加入硬脂酸镁2.56g，混合均匀；
[0098]
(3)将缓释组合物作为第一层填入中模并预压，将速释组合物作为第二层填入中模，压制成片，即得双层的塞来昔布双释放片剂。
[0099]
实施例7
[0100]
以制备500片塞来昔布控释制剂(双释片)为例，其各组成成分及用量如下表：
[0101][0102]
本发明实施例7制备塞来昔布双释片的方法包括如下步骤：
[0103]
(1)配置速释组合物：按配方量称取塞来昔布125.00g、甘露醇6.98g、羟丙甲纤维素5.00g，混合均匀后过40目筛，进行湿法制粒，60℃干燥至水分含量为1.5％，加入低取代羟丙基纤维素11.54g、胶态二氧化硅1.50g，混合均匀；
[0104]
(2)配置缓释组合物：按配方量称取塞来昔布75.00g、黄原胶12.01g、聚乙烯吡咯烷酮38.61g、微晶纤维素44.78g、羟丙甲纤维素12.01g、十二烷基硫酸钠5.70g，混合均匀后过40目筛，进行湿法制粒，60℃干燥至水分含量为1.5％，加入硬脂富马酸钠1.90g，混合均匀；
[0105]
(3)将缓释组合物作为第一层填入中模并预压，将速释组合物作为第二层填入中模，压制成片，即得双层的塞来昔布双释放片剂。
[0106]
实施例8
[0107]
以制备500片塞来昔布控释制剂(包芯片剂)为例，其各组成成分及用量如下表：
[0108][0109]
本发明实施例8制备塞来昔布包芯片剂的方法包括如下步骤：
[0110]
(1)配置速释外壳颗粒：按配方量称取塞来昔布50.00g、微晶纤维素32.48g、共聚维酮4.46g、十二烷基硫酸钠3.00g，混合均匀后过40目筛，进行湿法制粒，60℃干燥至水分含量为1.5％，加入预胶化淀粉8.56g、滑石粉1.50g，混合均匀；
[0111]
(2)配置速释片芯：按配方量称取塞来昔布25.00g、乳糖11.64g、聚维酮2.17g、十二烷基硫酸钠1.79g，混合均匀后过40目筛，进行湿法制粒，60℃干燥至水分含量为1.5％，加入淀粉1.49g、胶态二氧化硅0.43g，混合均匀；
[0112]
(3)压制速释片芯：将步骤(2)所得混合物置于压片机的冲模内，压制成片芯素片；以及
[0113]
(4)称取处方量的肠溶包衣预混剂，用水溶液配制成肠溶包衣液；将步骤(3)压制的片芯素片置于包衣机内使用配置的肠溶包衣液进行包衣，包衣增重8％，制得片芯层，备
用；
[0114]
(5)配置缓释外壳颗粒：按配方量称取塞来昔布125.00g、黄原胶13.04g、羟丙甲纤维素31.94g、瓜尔胶7.94g、微晶纤维素13.19g、共聚维酮10.50g、十二烷基硫酸钠6.30g，混合均匀后过40目筛，进行湿法制粒，60℃干燥至水分含量为1.5％，加入硬脂酸镁2.10g，混合均匀；
[0115]
(6)将处方量的速释外壳颗粒置于压片机的冲模内，将片芯层置于速释层上，预压；再将处方量的缓释外壳颗粒置于冲模内，压制成片，即得塞来昔布包芯片剂。
[0116]
对实施例1～8的塞来昔布控释制剂进行溶出性能测试：
[0117]
实施例1～7的塞来昔布控释制剂的溶出测试方法如下：
[0118]
1、桨法，150rpm；ph12.0+1％sds缓冲盐介质，1000ml，37.0℃；
[0119]
2、uv253nm，0.5mm光程比皿检测。
[0120]
实施例8的塞来昔布控释制剂的溶出测试方法如下：
[0121]
1、桨法，150rpm；
[0122]
2、0～2h：ph1.0+1％sds缓冲盐介质，1000ml，37.0℃；样品加入氢氧化钠溶液碱化，uv253nm，1.0mm光程比皿检测；
[0123]
3、2～24h：ph12.0+1％sds缓冲盐介质，1000ml，37.0℃；uv253nm，0.5mm光程比皿检测。
[0124]
4、uv253nm，0.5mm光程比皿紫外检测。
[0125]
实施例1～8的塞来昔布控释制剂的溶出性能结果分别如图3～7所示。由图3～7的结果可知，制剂中速释层和缓释层的辅料种类或组分用量的改变，均会对制剂的溶出性能产生较大影响。理想的释放曲线为1h内释放率达到20％～45％，6h内释放率达到45％～65％，24h内释放率达到85％以上。
[0126]
对实施例5的塞来昔布控释制剂进行体内释放测试：
[0127]
对照药(reference):塞来昔布速释片，规格：200mg，批号：20180511，商品名：西乐葆，生产厂家：辉瑞公司。
[0128]
每组4人，受试者禁食10h后，试验当天分别空腹给与受试药，一次一片(对照药1次2片，400mg/人)，240ml温水送服，受试者服药后2h内禁水，并在4h后统一进食低脂肪餐。给药前在受试者肘静脉处安放一留置针，每次采血前抽约0.5ml弃去，分别于给药前(0h)和给药后0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、6h、7h、8h、10h、12h、14h、16h、18h、24h、48h，共22个采血点。
[0129]
实施例5的塞来昔布控释制剂及对照药的体内释放结果分别如图8所示。由图6的结果可知，本发明的塞来昔布控释制剂具有速释与缓控释两种释放机制，速释层能迅速崩解溶出，在短期内达到效果，缓释层具有缓控释作用，缓慢释放，24h释放完全，能长时间维持有效的血药浓度，保证药物的效果。
[0130]
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

技术特征：

1.一种控释药物制剂，其特征在于，包括速释部分和缓释部分，所述速释部分的活性成分与所述缓释部分的活性成分的质量之比为1:10～1:1；按所述速释部分的重量百分比计，所述速释部分含有50％～60％的活性成分；按所述缓释部分的重量百分比计，所述缓释部分含有40％～60％的活性成分和20％～50％的控释功能辅料；所述控释功能辅料包括大分子多糖聚合物，所述大分子多糖聚合物包括淀粉、纤维素、壳聚糖、菊糖、琼脂、树胶、黄原胶、瓜尔胶、槐豆胶、菜胶、海藻胶、透明质酸、卡拉胶、甘露聚糖、葡聚糖中的至少一种。2.如权利要求1所述的控释药物制剂，其特征在于，所述活性成分为塞来昔布。3.如权利要求1所述的控释药物制剂，其特征在于，所述大分子多糖聚合物选自壳聚糖、黄原胶、瓜尔胶、槐豆胶、海藻胶、透明质酸、卡拉胶、葡聚糖中的至少一种。4.如权利要求1所述的控释药物或食品制剂，其特征在于，所述控释功能辅料还包括聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮和山嵛酸甘油酯中的至少一种。5.如权利要求1所述的控释药物或食品制剂，其特征在于，按所述速释部分的重量百分比计，所述速释部分还包括如下重量百分比的组分：崩解剂2％～15％、粘合剂2％～6％、填充剂2％～35.5％、乳化剂0～6％和润滑剂0.5％～3％；按所述缓释部分的重量百分比计，所述缓释部分还包括如下重量百分比的组分：粘合剂2％～6％、填充剂2～35.5％、乳化剂0～6％和润滑剂0.5％～3％。6.如权利要求5所述的控释药物制剂，其特征在于，所述崩解剂选自淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的至少一种。7.如权利要求5所述的控释药物制剂，其特征在于，所述粘合剂选自聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素中的至少一种。8.如权利要求5所述的控释药物制剂，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、预胶化淀粉、磷酸氢钙中的至少一种；所述乳化剂包括十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠和吐温中的至少一种；所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、胶态二氧化硅、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸钠、氢化植物油和滑石粉中的至少一种。9.如权利要求1～8任一项所述的控释药物制剂，其特征在于，所述控释药物制剂为双层片剂或包芯片剂。10.一种如权利要求1～9任一项所述的控释药物制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(1)～(3)或者步骤(a)～(f)：(1)配置速释组合物：称取活性成分和内加辅料a，混合均匀后过筛，进行湿法制粒，干燥，加入外加辅料a，混合均匀；所述内加辅料a包括粘合剂、填充剂和乳化剂，所述外加辅料a包括崩解剂和润滑剂；(2)配置缓释组合物：称取活性成分、控释功能辅料和内加辅料b，混合均匀后过筛，进行湿法制粒，干燥，加入外加辅料b，混合均匀；所述内加辅料b包括粘合剂、填充剂和乳化剂，所述外加辅料b包括润滑剂；(3)压制成型：将缓释组合物作为第一层填入中模并预压，将速释组合物作为第二层填入中模，压制成片，即得双层片剂的控释药物制剂；
或者，(a)配置速释外壳颗粒：称取活性成分和内加辅料a，混合均匀后过筛，进行湿法制粒，干燥，加入外加辅料a，混合均匀；所述内加辅料a包括粘合剂、填充剂和乳化剂，所述外加辅料a包括崩解剂和润滑剂；(b)配置速释片芯：称取活性成分和内加辅料a，混合均匀后过筛，进行湿法制粒，干燥，加入外加辅料a，混合均匀；所述内加辅料a包括粘合剂、填充剂和乳化剂，所述外加辅料a包括崩解剂和润滑剂；(c)压制速释片芯：将步骤(b)所得混合物置于压片机的冲模内，压制成片芯素片；(d)包衣：称取处方量的肠溶包衣预混剂，用水溶液配制成肠溶包衣液，将步骤(c)制得的片芯素片置于包衣机内，使用所述肠溶包衣液进行包衣，制得片芯层，备用；(e)配置缓释外壳颗粒：称取活性成分、控释功能辅料和内加辅料b，混合均匀后过筛，进行湿法制粒，干燥，加入外加辅料b，混合均匀；所述内加辅料b包括粘合剂、填充剂和乳化剂，所述外加辅料b包括润滑剂；(f)压制成型：将处方量的速释外壳颗粒置于压片机的冲模内，将片芯层置于速释层上，预压；再将处方量的缓释外壳颗粒置于冲模内，压制成片，即得包芯片剂的控释药物制剂。

技术总结

本发明公开了一种控释药物制剂，其包括速释部分和缓释部分，所述速释部分的活性成分与所述缓释部分的活性成分的质量之比为1:10～1:1；按所述速释部分的重量百分比计，所述速释部分含有50％～60％的活性成分；按所述缓释部分的重量百分比计，所述缓释部分含有40％～60％的活性成分和20％～50％的控释功能辅料；所述控释功能辅料包括大分子多糖聚合物，所述大分子多糖聚合物包括淀粉、纤维素、壳聚糖、菊糖、琼脂、树胶、黄原胶、瓜尔胶、槐豆胶、菜胶、海藻胶、透明质酸、卡拉胶、甘露聚糖、葡聚糖中的至少一种。该制剂具有速释与缓控释两种释放机制，24h释放完全，能长时间维持有效的血药浓度，保证药物的效果。保证药物的效果。保证药物的效果。