基础兽医专业 杨微 20102606
摘要：丙烯酰胺作为一种常用的化工原料，在工业中广泛应用，是职业环境中的一种污染物。几年来的研究表明在高温加热过的淀粉类食品中也存在丙烯酰胺。成为人们接触丙烯酰胺的一种重要途径。本文介绍丙烯酰胺可引起的毒性作用
关键词：丙烯酰胺 毒性作用
前言
2002年4月，瑞典国家食物管理局(NFA)和斯德哥尔摩大学的科学家经过研究，发现富含淀粉的食物在经受高温油炸或烧烤时能生成对人类身体极为有害的物质—丙烯酰胺。瑞典学者的这一发现立即受到了国际社会的高度重视。尽管丙烯酰胺作为一种化学品早已被广泛应用于各种技术领域，其毒理学特征明确，但其在食物的加工过程中形成却是一项新的发现。由于食品是人类生存的基本条件之一，对于丙烯酰胺毒性的研究也成为近年来的热点。
1丙烯酰胺的代谢动力学及生物学特性
丙烯酰胺具有较低分子量以及较高的水溶性，易通过各种生物膜，α，β-不饱和羰基易与分子中的巯基、羟基、氨基以及较小程度的亲核基团等发生美拉德加成反应。Doerge等通过静脉、管饲和食物添加丙烯酰胺后发现，丙烯酰胺可以很快被小鼠吸收并分布在各个组织中，肝脏中环氧丙酰胺-DNA加合物的含量明显升高；同样的方式喂食等摩尔的环氧丙酰胺，亦可被快速吸收并广泛分布于各组织，肝中的环氧丙酰胺-DNA加合物水平比前者更高[1]。Sumner等人发现，在丙烯酰胺转化成环氧丙酰胺的过程中，细胞素CYP2 E1具有重要的作用。Gamboa在用幼鼠进行研究时亦发现了同样的结果。环氧丙烯酰胺及其DNA加成产物的化学性质与丙烯酰胺相同，也是溶于水的小分子，可穿过生物膜到达不同的器官。人体摄入的超过60%的丙烯酰胺可通过尿液排出体外，其中，大多数以谷胱甘肽结合物形式排出。在人胎盘和母乳中也含有丙烯酰胺，可致婴儿的体重降低，新生红细胞寿命减少，故可以影响胎儿和婴儿健康[2] 2 免疫系统毒性
温调节免疫系统是机体抵御外界侵袭重要的一个屏障，丙烯酰胺中毒可造成免疫系统的损伤。李百祥[3]等通过观察实验动物胸腺、脾组织病理改变，检测全血中T细胞亚CD3、CD4和C
D8细胞数，CD4/CD8比值，血清中细胞因子白细胞介素2(IL-2)含量，脾脏中超氧化物歧化酶(SOD)活力、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活力和丙二醛(MDA)含量，探讨丙烯酰胺对机体免疫毒性机制。在该实验条件下，肉眼观察各染毒组小鼠胸腺和脾脏有萎缩现象，说明免疫器官发生退化；病理检查发现，胸腺和脾被膜明显增厚，胸腺小体和脾小体明显增生，脾小体生发中心扩大，数量增多，淋巴细胞聚集，说明免疫器官对丙烯酰胺免疫毒性作用发生反应性变化，致使外周淋巴器官中T细胞数量减少。崔[4]等用小鼠经口给药研究丙烯酰胺去小鼠免疫功能的影响。小鼠经口给予不同剂量(50、100、150mg/kg)的丙烯酰胺(AAM)，每周5次， 6周后断头取血检测指标。结果显示，染毒小鼠体重明显下降，血清脂质过氧化代谢产物(MDA)含量增高(P<0.01)，超氧化物歧化酶(SOD)及全血谷胱甘肽氧化酶(GSH-Px)活性于150 mg/kg染毒组降低非常明显(P<0.01)， 150 mg/kg染毒组小鼠血中胶体炭粒清除速度明显降低，胸腺相对质量明显增加。说明丙烯酰胺有抑制机体抗氧化能力和降低机体网状内皮系统吞噬功能的作用。 3 遗传毒性及致癌性
丙烯酰胺在哺乳动物体细胞和生殖细胞中，可以诱导基因和染体异常，如染体异常、基因缺失、微核形成等。
在DNA复制过程中，丙烯酰胺可干扰与复制相关的酶类，干扰DNA的复制。Giulia Sciandrello[5]等在中国仓鼠V79细胞的培养液中添加丙烯酰胺，结果显示丙烯酰胺可催化抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性，因拓扑异构酶Ⅱ在DNA复制解旋时起到重要作用，说明丙烯酰胺也抑制DNA的复制。丙烯酰胺也可导致染体结构的变异。
DNA损伤修复是DNA保持自身完整性和稳定性的重要机制。DNA损伤修复过程受损影响DNA分子的稳定性，导致染体异常。Janusz Blasiak[6]等报道丙烯酰胺具有干扰DNA损伤修复的作用，实验表明在修复过氧化氢损伤的DNA过程中，丙烯酰胺可增强半胱氨酸天冬酶-3的活性，影响损伤DNA的修复，因此实验结果同样表明丙烯酰胺可能具有促进细胞凋亡的作用。
细胞分裂是活细胞繁殖的过程，是维持机体稳定和繁衍后代的基础。Dale W. Sickles[7]等通过实验证实丙烯酰胺可作为有丝分裂与减数分裂马达蛋白的一种抑制剂，可抑制驱动蛋白从而导致细胞分裂时DNA缺失。由此可推断，丙烯酰胺可对多个驱动蛋白家族的蛋白起作用，对高度依赖微管的器官产生毒性。
微核是细胞的染体发生断裂后，细胞进入下一次分裂时，染体片段不能随有丝分裂进入子细胞，而在细胞浆中形成直径小于主核的，嗜与主核一致，完全与主核分开的圆形或椭圆形微小核 ，主要由外界损害因素(生物、物理、化学)作用细胞后，导致细胞染体丢失或断裂，从而在胞浆中形成1个或数个小核。已经证实，微核率的大小是和作用因子的剂量呈正相关。Y. Yener[8]等用不同浓度的丙烯酰（0、125、150、175 mg/kg）给SD大鼠灌胃8周，从给药48小时后开始检测大鼠骨髓细胞的微核率，结果显示给药大鼠骨髓细胞的微核率随着给药量增加上升。李宏[9]等通过给小鼠腹腔注射不同浓度(0.2mg/L，0.4mg/L，0.6mg/L)的丙烯酰胺溶液进行染毒，以环磷酰胺(1mg/mL)和生理盐水为对照，分别于染毒后16h、24h和36h取雄性小鼠骨髓和精原细胞制片，对小鼠骨髓和精原细胞微核观察计数，并用统计软件GraphPad Prism 4.0进行分析。结果表明，丙烯酰胺剂量对诱发雄性小鼠骨髓细胞和精原细胞微核形成有重要作用，导致微核细胞率升高;而丙烯酰胺作用时间起次要作用。
1994年，国际癌症研究机构将丙烯酰胺分在2A类致癌物中，将其定为对人类可能有致癌性物质。
环氧合酶一摇臂喷头2在生理状态下多数组织中不表达，当机体受到刺激后可诱导表达，促进肿瘤细胞的生长或通过介导其它信号途径诱导细胞增值[10]。Tae-Gyu Lim[11]等证明丙烯酰胺可上调MEK/ERK（细胞外信号调节激酶/细胞外信号调节激酶上游激酶）信号传导通路中环氧合酶-2的表达量，显示丙烯酰胺的致癌作用。
4 生殖毒性
陈昭华[12]等为了解丙烯酰胺致小鼠生殖毒性的细胞凋亡机制，用昆明种小鼠经丙烯酰胺(20、40、60 mg/kg体重)慢性染毒8周后，应用末端转移标记技术(TUNEL)和流式细胞仪技术检测不同浓度丙烯酰胺对睾丸生殖细胞凋亡的影响。结果表明，两种方法检测结果均显示丙烯酰胺能引起睾丸生殖细胞的凋亡，而且随着浓度的增加细胞凋亡也逐渐增多，40、60mg/kg组的细胞凋亡率显著高于阴性对照(p＜0.05)，20mg/kg组的凋亡率虽然较阴性对照有所增加，但差异不显著。可见，丙烯酰胺可以诱导小鼠睾丸生殖细胞发生凋亡。
杨媛媛[13]等研究丙烯酰胺对小鼠精子的毒性作用，为丙烯酰胺生殖毒性研究提供科学依据。方法将25只7～8周龄体重为25～30 g的清洁级雄性昆明小鼠随机分为阴性对照组(双
蒸水)，丙烯酰胺染毒组(染毒剂量分别为20、40、60 mg/kg)，均采用经口灌胃染毒，1次/天，连续5 天，于首次染毒后14 天处死小鼠，观察精子数、活动度与精子形态的变化。结果各剂量丙烯酰胺染毒组精子数均显著低于阴性对照组(P<0.05)；精子畸形率显著高于阴性对照组(P<0.01)。丙烯酰胺染毒后精子畸形类型主要表现在头部，且以无钩和无定形为主。可得出丙烯酰胺对小鼠精子有毒性作用的结论，且存在明显的剂量-效应关系。氨基酸水解
Hao Wang[14]等试验，将21日龄SD雄性大鼠分三组，A组为对照，实验组通过口服给丙烯酰胺，B组5mg/kg、10mg/kg，连续给药8周。结果显示经给药的大鼠发育迟缓（p<0.05），附睾精子贮存数量减少（p<0.05）。经给药的大鼠的组织切片出现病变同样显示了丙烯酰胺的损伤作用。
5 神经毒性
矿渣微粉AM是蓄积性神经毒物，每一次的摄入量不会决定最终的神经损坏程度，而是决定神经损坏开始的时间，其损害特点取决于接触AM的剂量、浓度、时间，即取决于中毒的速度[15]。预应力锚索
表面热电阻王素芳去丙烯酰胺的神经毒性机制作一假设[16]。丙烯酰胺结合并抑制驱动蛋白，直接导
致快速正向转运体系中的囊泡移动数量减少，尽管驱动蛋白可通过重新合成进行相应的代偿，但驱动蛋白的反复抑制导致轴突远端或末梢快速转运蛋白进行性缺乏，功能抑制；与此同时，由于丙烯酰胺对胞质动力蛋白的直接抑制或快速正向运输的减缓间接抑制了反向轴突运输，发生营养信号的改变或轴突囊泡的过载;其他多种酶的抑制提示丙烯酰胺还同时作用于其他轴突蛋白，如参加轴突转运的酶类、动力蛋白等。当以上的干扰或损害超过机体的维持或补偿的能力时，轴突或末梢发生病理改变或产生行为功能紊乱，从而导致神经病。该假设主要从驱动蛋白方面解释丙烯酰胺的毒性作用。
现已有研究表明，丙烯酰胺能选择性地抑制能量代谢相关酶，如磷酸果糖激酶和神经元特异性烯醇酶等，导致糖代谢障碍，干扰能量代谢[17]。关亚丽[18]等通过动物实验，观察丙烯酰胺亚慢性染毒对大鼠脑和脊髓线粒体能量代谢的影响。取66只健康雄性W istar大鼠随机分为0、2、4、6、8、10周对照组和染毒组。染毒组给予丙烯酰胺生理盐水溶液40 mg/kg腹腔注射，每周3次。对照组同样方式注射生理盐水。观察大鼠的一般情况。按设定时间点处死大鼠，留取脑和脊髓组织进行线粒体提取，检测二磷酸腺苷(ADP)和三磷酸腺苷(ATP)的比值、ATP合成酶的活力。结果显示，染毒组大鼠体质量增长缓慢，染毒第4周后体质量显著低于对照组(P<0.05)；脊髓和脑组织线粒体的ADP和ATP比值显著高于对照
组(P<0.05，P<0.01)。脑和脊髓中ATP合成酶活力分别于第8周和第4周起显著低于对照组(P<0.05)，且持续降低至第10周。证明丙烯酰胺可致染毒大鼠脑和脊髓ADP/ATP比值下降，ATP合成酶活力降低。
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