南通大学学报(医学版)
Jour nal of N anto ng Univ ersity(M edica l Sciences)2005∶25(3)
[文章编号]1000-2057(2005)03-0229-03
酸雨采样器
王正梅，樊曙先，谢学俭综述，高桂芝审校
(南京信息工程大学药物化学实验室，南京210044)
[摘 要] 骨折内固定器材料的研究是组织工程生物材料研究的课题之一。本文从医用金属材料，未增强的、自增强的、碳纤维增强的可吸收聚合物及可吸收聚合物与无机粒子的复合材料等方面，综述近年来国内外关于骨折内固定器材料的研究进展。 [关键词] 骨折内固定器；组织工程学；复合材料
[中图分类号] [文献标识码] B
组织工程学(Tissue Engineering)是应用生命科学和工程学的原理与技术，设计、构造、改良、培育和
培养活体组织，以修复或重建组织器官的结构，维持或改善组织器官功能的一门新兴的交叉学科。自出现以来，已经对多种组织和器官进行研究，其中以骨、软骨和皮肤的研究最多。把生物可降解高分子材料和羟基磷灰石和磷酸钙混合制成骨支架材料是理想的材料，组织工程支架应具备:(1)良好的生物相容性和生物降解性，无明显的炎症反应、免疫反应和细胞毒性，在体外以及植入体内后的降解和吸收速度应该与细胞、组织生长的速度相匹配;(2)具有足够的力学强度，材料不会在患者活动中塌陷、撕裂、破溃;(3)高孔隙率、高表面积，便于细胞的粘附，营养和代谢产物的交换;(4)表面(包括内表面)亲和性良好，有利于细胞的粘附、铺展、繁殖等;(5)可塑性强，易于加工成形;(6)易于消毒。
1 骨折内固定器材料的研究现状
1.1 医用金属材料[1] 其应用已有很久的历史，是最早采用的生物材料，有较高的强度和韧性，适用于硬组织系统的修复。金属骨折内固定材料(不锈钢、钴基合金、钛合金等)在骨折方面已经取得巨大的成功。在临床方面，金属内固定钉、板仍是适用最广泛的内固定材料。但刚性金属内固定器存在显著缺陷:(1)金属材料与骨组织的机械相容性不好，这种机械性能的不匹配将导致应力分布的不均匀，使受载时植入体与骨产生相对运动。从而直接导致植入体的松动或脱位；更为重要的是由于应力遮挡效应，导致骨折疏松、骨吸收或骨萎缩，从而又容易出现二次骨折；此外由于缺乏足够的机械应力刺激，不能在骨折部位形成骨痂；不仅如此，刚性骨折内固定器还使初期骨愈合过程延缓。金属内固定器的组织相容性不好来源于金属植入体的腐蚀，即金属离子的释放，金属铬、镍、汞、金、铂、
钡等会造成过敏反应，钨、钒、镍、钴已在动物实验中证明是致癌物,AM cdouga ll1956年报道不锈钢内固定物在动物和人体中可引起恶性肿瘤；金属内固定材料还会引起局部的炎症反应和组织坏死。(2)需要二次手术取出易感染。要求愈合骨具有高的强度、无骨折疏松，更不需要二次手术，可吸收聚合物及其复合材料内固定器材料便是在这一背景下应运而生。
1.2 未增强的可吸收聚合物 可吸收(或称可生物降解)高分子材料的研究始于60年代，主要应用于外科缝合线、软组织的植入、药物缓释体系、手术抗粘连膜以及骨折内固定。其益处体现在：随着植入时间的延长，材料不断降解，其强度不断降低，使应力不断转移到骨骼上，进而大幅度减少或完全消除应力遮挡效应及相应的骨折疏松症；且不需要二次手术。典型的材料有聚乳酸、聚乙醇酸及共聚物，此外还有聚恶二酮等。聚乳酸是一种合成的可吸收聚合物，是最早研究的可吸收聚合物之一，具有良好的生物相容性。在过去的几十年中，聚乳酸钉、板、片、线在动物骨折及切骨术的内固定方面取得了成功。
聚-L-乳酸(PL L A)同样是一种可完全吸收生物相容的聚合物。Bos1991年成功地将PL L A螺钉和骨板用于山羊和狗的下颔骨骨折，且用特殊设计的P LL A螺钉和骨板为10位骨折患者了颔骨骨折。PL L A初期降解速率较快随后减慢，此后P LL A继续降解，最后有小颗粒从植入体上脱落，并随即被巨噬细胞的溶解活动所消除，没有发现急性或慢性炎症反应，但聚-L-乳酸需要3年多的时间才能被完全吸收。L eenslag1996年同时研究了聚-L-乳酸的体内外降解无明显的区别，从而认为酶对PL L
A的降解没有影响。3个月后其强度从68～75M Pa降至4M Pa,M V损失90%～95%，结晶度增加83%，在动态载荷作用下聚-L-乳酸的降解速率加快。试验表明聚-L-乳酸内固定板适用于松质骨和非承载骨的骨折或切骨术中的内固定。从大量的研究结果可以发现，对典型的可吸收聚合物的生物相容性的看法是矛盾的。有很多动物实验和临床数据认为聚乳酸、聚乙醇酸都具有很好的生物相容性,1996年Leenslag在狗和山羊的实验也证实了聚乳酸、聚乙醇酸良好的生物相容性。大量临床数据未发现聚乳酸、聚乙醇酸具有可检测的炎症反应。相反1992年Bostma n 认为聚乳酸、聚乙醇酸在降解时会引发炎症反应、非特异性异物反应等。影响可吸收聚合物炎症反应的因素有很多，最近研究[2]证实，聚合物的生物相容性和降解产物的浓度有很大关系。当浓度太高时，浓度的高低取决于降解速率的快慢，故可吸收聚合物的降解速率应适当控制。
1.3 自增强可吸收聚合物复合材料 它是指纤维和基体是同一种聚合物，如自增强的聚乙醇酸复合材料，自增强的聚乳酸复合材料(分别记为SR-PG A,SR-PL A)。1989年To rmala等制备的SR-(P GA/P L A)复合材料是松质骨强度20倍左右，并具有一定韧性,4～5周便失去其强度，只能用于网织骨的骨折内固定，但不能用于长骨。Suur ono n等[3]进行了SR-P LL A复合材料的钉和板的体内外降解实验表明体内降解快于体外降解，体外68周失去其强度，但在体内仅需48周，这与未增强的材料结果相同。SR-PG A内固定板已用于人体踝骨、髌骨、胫骨、桡骨、肱骨、鹰嘴骨和股骨头等骨折
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的内固定。Taizo等[4]在兔子实验中,SR-PG A用于网状股骨切骨术中的内固定。由于SR-PG A在4～8周便失去其强度，虽其初始强度高于SR-PL L A，但强度保持劣于SR-PL L A，由于降解太快,SR-PG A只适用于某些松质骨的骨折内固定，但不能用于皮质骨的骨折内固定。
1.4 碳纤维增强不可吸收的聚合物复合材料 主要包括：碳/尼龙、碳/聚酯、碳/环氧树脂等。碳/环氧树脂具有优良的生物相容性。William s等[5]比较了相同形状的不锈钢与碳/环氧树脂复合材料板在固定股骨8个月后，通过显微光密度计法观察骨质疏松的发展情况，发现不锈钢板下骨矿物质大量丢失，而碳/环氧树脂复合材料所引起的骨矿物质丢失要少得多。Pohjonen等[6]的动物试验表明,AO板即不锈钢和钛合金板组前臂骨折133例中板断裂3%，松动6%，骨不连5%。而碳/环氧树脂固定组前臂骨折40例中所有骨折均愈合。
1.5 碳纤维增强可部分吸收聚合物复合材料 又称为部分吸收的复合材料，它是在碳纤维增强不可吸收的聚合物复合材料基础上发展起来的。从Sliv kaa nd等[7]的结果来看，在机械性能及降解速率方面，似乎部分吸收的复合材料比完全可吸收的聚合物复合材料有更多的优势。由于碳纤维被认为是生物相容的，因此同完全可吸收聚合物复合材料一样，骨折愈合后不必行二次手术取出。为提高碳纤维
增强可吸收聚合物复合材料的机械性能,1987年Zim merman使用长碳纤维，并使之±45℃交叉排列，并采用计算机进行理论设计，制备出C/PL A复合材料。无孔的C/PL A板的强度和模量分别为412M Pa和124G Pa，机加工孔的C/PL A板的强度和模量分别为231M Pa和63G Pa，模压孔的强度和模量分别为187M Pa和58G Pa。因此，与纯P L A(109M Pa和6.1GPa)相比，其弹性模量提高了10倍，强度提高了3倍，与短切碳纤维复合材料相比，其弹性模量提高了313%，强度提高了84%。
1.6 生物可吸收聚合物与无机粒子复合材料 这类材料中常用的无机粒子为磷酸钙，它主要包括羟基磷灰石(HA P)和磷酸三钙(TC P)，都具有良好的生物相容性并已广泛用于临床。磷酸钙材料具有骨引导性，它不仅能引导新骨从宿主骨沿植入体界面向植入体内部生长，且能与周围骨组织形成良好的骨性结合[8]。然而纯粹的磷酸钙材料在具体应用时还存在着一些缺陷。以块状材料为使用形式的羟基磷灰石脆性大不易加工，与周围组织吻合不好，会引发伤口破裂和继发感染等。用于填充牙槽的粒状羟基磷灰石则伴有颗粒游走，移位而使充填高度降低以及压迫神经引发疼痛等。为克服这些缺陷，进一步提高和改善材料的骨引导和骨诱导作用，以及形成可降解性的骨修复材料。有人将磷酸钙材料与生物可吸收聚合物材料进行了复合，形成了各种各样基于磷酸钙的有机/无机复合材料。这类复合材料确实具有单一组分或结构的材料所无法比拟的性能优势。通过将不同降解特性或力学性能的材料进行复合，改变组分之间的配比，有可能得到降解速率可调，力学性能有所改善的新材料。另外，复合生物材料还可集中多种组分的性能优点，摒弃其各自不足之处，使材料具备综合性能优势，更好地实现其
在人体内的辅助功能。因而这类复合生物材料的发展将会为组织工程提供性能更为优越的新材料，也是最有前途的骨折内固定材料。
(1)HA/P L A复合材料:V er heyen等在上世纪90年代初首先开始了HA/PL A骨折内固定复合材料的研究工作，羟基磷灰石(Hydr ox ylapatite,HA)是自然骨的主要成分，具有极好的生物活性，但它的脆性大、强度较低、易断裂。将HA与P L A类聚合物复合材料制成生物降解复合材料是希望将两者的优点集于一体，使该复合材料既具有骨传导性又具有良好的生物力学性能，成为性能优异的骨折内固定材料。最近几年国外这方面的研究相当活跃，研究内容涉及该复合材料的制备、机械性能、界面组织结构、生物相容性及生物降解行为等方面[9]。HA/P L A复合材料具有很好的生物相容性和骨传导性，而骨传导性这一特点是SR-PG A和PL A等骨折内固定材料所没有的，而且HA既可从三维方向均匀增强材料强度，又可减慢P L A的降解速度。但是这类复合材料由于作为填充体的HA粉体与PL A两者间的界面结合作用较弱，在应用时其复合材料界面处首先容易遭到破坏，从而导致该复合材料机械强度丧失过快。因此提高无机粒子与聚乳酸之间的界面相容性和分散性成为制备性能优异的HA/PL A骨折内固定材料的关键技术。(2)TC/PL A复合材料：以前国外研制的自增强聚羟基乙酸(SR-PG A)、自增强聚乳酸(S R-PD L L A、SR-P LL A)和非增强的高分子量的PL L A材料。SR -PG A材料降解太快，并发症较多,P LL A在普通X射线下不能显影，且引起8%患者的炎性反应，价格昂贵，给临床带来不便。邹俊等[10]用注塑成型的方法制备了聚-L-乳酸/超细β-磷酸三钙复合材料设计合适的模具及加工工艺，加工
出具有较高弯曲强度的PL L A/β-T CP复合材料螺棒和螺钉。棒材体内降解的组织切片显示,PL L A/超细β-T CP复合材料具有良好的生物相容性，炎性反应轻微；螺钉用于狗的实验性骨松质骨折内固定实验，结果表明螺钉在8周左右能使狗的外踝骨折完全愈合，且X线摄片能较好的显影，它是一种有发展前途的可吸收骨折内固定器。
2 展 望
尽管各国在骨折内固定材料方面开展了大量研究与开发工作，目前研制出的各种骨折内固定材料都存在一定的缺陷。既具有良好的生物相容性和生物降解性，又具有足够的力学强度，可塑性强易于加工成型的理想材料还未到，且骨替代物只能替代缺损骨的部分功能，离永久性替代尚有一段距离。不久的将来有望克服目前存在的问题，组织工程提供的骨折内固定器可望比骨移植便宜得多，为广大患者带来福音。可吸收骨折内固定材料因可避免二次手术而受到人们广泛的重视，目前国外研制的有自增强聚羟基乙酸(SR-PG A)、自增强聚乳酸(SR-PD L L A、SR-PL L A)和非增强的高分子量的P L L A材料。SR-PG A材料降解太快，并发症较多,PL L A在普通X射线下不能显影，且引起8%患者的炎性反应，价格昂贵，给临床带来不便。PDL L A强度较差，不能很好的用于松质骨骨折内固定。用超细β-磷酸三钙(β-T CP)和聚-L-乳酸(PL L A)复合，研制出PL L A/β-T CP复合材料螺钉是一种有发展前途的可吸收骨折内固定器。
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外墙陶土板
多。流行病学调查结果显示，乳腺癌、前列腺癌和肠癌的发病率与谷类等植物性食品摄入量呈负相关[4]。赫尔辛基大学中心医院妇产科的Eini Nikander博士指出，从理论上讲植物性雌激素是乳腺癌患者的良好选择。植物性雌激素不能很好地与子宫、乳腺和卵巢受体结合，但可与机体其他部位如大脑和骨的雌激素受体结合。这是乳腺癌、子宫内膜癌患者选择植物性雌激素绝经后潮热症状的理论依据。
3.4 植物性雌激素对妇科出血性疾病的影响 仙鹤草为常用止血药，尤擅治妇科血症[4]。仙鹤草内酯属异香豆素类成分。益母草为我国传统妇科良药，有促进子宫收缩，活血化瘀，利水消肿作用。雌激素是子宫内膜止血、消肿的关键因素。益母草制剂作为产后妇女子宫复旧常用的有效药物，能够加速子宫内膜的修复过程，具有明显的雌激素样作用[15]。对于子宫异常出血属血瘀症者配伍益母草也有较好效果。我国不少地区民间将益母草作为无排卵不孕的促排卵药物。益母草雌激素样作用可能
是通过影响内源性雌激素合成及代谢过程起作用。临床发现益母草与丹参配伍，雌激素样活性更明显，益母草碱与丹参酮或丹参酚酸反应是否生成新的物质，这种物质是否具有雌激素样活性，有待进一步的研究证实。
3.5 植物性雌激素对糖、脂肪代谢的影响 更年期尤其是绝经后的妇女，卵巢功能逐渐衰退直至停止，而指挥它“正常工作”的大脑垂体却大量分泌促性腺素，从而打乱体内雌激素的平衡，影响营养物质的代谢，容易发生肥胖。当雌激素分泌减少后，糖和脂肪的代谢、分布也发生了相当明显的变化。绝经后的妇女基础血糖较绝经前高，血浆胰岛素也高于绝经前，糖耐量降低；在脂肪分布方面，绝经前的妇女腹部皮下脂肪组织的面积明显增加，绝经后妇女腹部内脏脂肪组织的面积明显增加[8]。这一结果的直接原因与雌激素水平低有关。从这一现象可以解释绝经后妇女容易发胖和患糖尿病、高血压、冠心病增多的原因。通过临床观察，给绝经前后妇女补充安全的外源性植物雌激素，可有效地增强体内糖和脂肪的代谢能力、保持体内水分，起到减肥、美容、预防疾病的作用。
综上所述，大量研究证实，植物性雌激素有较弱的雌激素样作用。补充大豆蛋白对血脂质、脂蛋白和血管功能都有着影响。对一些常见的老年病，如心血管疾病、更年期综合征、骨质疏松症和与性激素有关的肿瘤都有一定的预防和作用。从中药化学成分与药理作用之间关系角度，研究分析中医治则治法的合理内涵，可能会揭开医学基础理论研究领域的新篇章，加强这一领域的研究，有可能更有利于推动祖国传统医药学的现代化进展[4]。
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[收稿日期]2004-10-10
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[收稿日期]2005-01-29
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