前言
结直肠癌（CRC）是常见恶性肿瘤，其癌变机制除了传统腺瘤癌变之外，锯齿状途径是另一重要的癌变途径，也是间期结肠癌发生的重要原因之一。静态管理
2019年世界卫生组织（WHO）指南将锯齿状病变分类为无蒂锯齿状病变（SSL）、增生性息肉（HP）与传统锯齿状腺瘤（TSA）三种亚型。摩托车化油器结构图
SSL被认为是锯齿状途径的重要癌前病变，具有独特的形态学特点、生物学行为和分子学改变。 近年来，SSL发生发展的分子机制、如何提高SSL内镜下检出和诊断效率，以及内镜下模式的探索成为研究热点，2022年更是有逾百篇专注于SSL的研究报道发表。我们对其中一些重要研究进行了汇总整理，将从基础分子机制、内镜检查与诊断，以及内镜下三个方面分别进行介绍。
磨具抛光本文先介绍SSL基础分子机制方面的研究进展。
露天看台
BRAF突变型结直肠癌的早期事件：SSL伴微小局灶异型或癌的外显子测序揭示两种不同进展路径的频发突变（Journal of Pathology，IF=9.8分） 既往研究表明33%~75%的SSL伴局灶异型中错配修复基因MLH1由于其启动子区域的甲基化而沉默导致微卫星不稳定（MSI），该路径称为MLH1缺失型路径，其可能导致共识分子分型（CMS）1型CRC。除此之外，SSL还可能通过MLH1表达型路径发展为BRAFV600E/微卫星稳定型（MSS）CRC，经MLH1表达型锯齿状路径演化而来的肿瘤与CMS4型CRC相似。 一项来自荷兰的研究检测了SSL通过MLH1表达型和缺失型路径进展为CRC的极早期分子事件。该研究回顾性收集了来自三家医院的SSLs 伴微小（<10 mm）局灶异型或癌的病理标本，对单个SSL中的进展期成分和非进展期成分DNA分别进行全外显子测序，并根据MLH1表达情况进行分层分析。研究共纳入45例病变，其中22例（49%）为MLH1缺失型。病变中位直径10 mm，其中进展期成分中位直径3.5 mm。结果显示，MLH1缺失型病变中的肿瘤基因突变负荷高于MLH1表达型病变。在MLH1缺失型病变中，共鉴定出34个频发突变基因，其中比较显著的是ACVR2A和RNF43，两者在18例（18/22）病变中均检测到三处热点中成簇突变。存在RNF43突变的大部分病变中同时存在ZNRF3突变。在MLH1表达型病变中，APC（10/23）与TP53（6/23）存在频发突变。该研究证实了ACVR2A与RNF43/ZNRF3复合体中的热点突变在SSLs经MLH1缺失型锯齿状路径的早期进展中极其常见，而在MLH1表达型锯齿状路径中则为APC与TP53基因突变。
图1. 基因突变瀑布图
（A）MLH1表达型病变；（B）MLH1缺失型病变。
对于单个基因，上面一行表示锯齿状成分中的突变，下面一行表示进展成分中的突变。每个小方块代表1例病变。
单细胞转录组学揭示锯齿状途径形成结直肠癌过程中的早期分子和免疫学变化（Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology，IF=8.7分）
国内Zhou等对16例锯齿状病变（包含4例近端HPs、5例SSLs、2例SSLDs，及5例TSAs）及3例正常结肠组织进行单细胞RNA测序。
结果显示锯齿状病变中存在两种不同的氧化还原失衡上皮细胞簇，伴有促肿瘤SerpinB6的上调，后者可以调控ROS水平。在SSL中高表达Notch信号通路活化的增殖标志物，而TSA中显示潘氏细胞化生伴溶菌酶异常表达。在免疫特征方面，锯齿状病变中发现增强的CD8+T细胞介导的细胞毒作用，其主要源于CD103+CD8+组织驻留记忆T细胞的比例增加，而后者可能受维甲酸代谢的调节。锯齿状病变的微环境中主要为免疫活化细胞，而一些免疫抑制细胞也在SSLD 的早期出现并进一步累积。
该研究为锯齿状病变的分子分型及潜在的免疫奠定了基础。
管状腺瘤与锯齿状息肉具有不同的结肠黏膜微生物（npj Biofilms and Microbiomes，IF=8.4分）
车载硬盘研究共纳入140例受试者，其中50例无息肉，45例有管状腺瘤，33例有锯齿状息肉，剩余12例无病理或病理未知。
研究者通过黏膜表面刷检、黏膜抽吸及留取粪便等方式收集结肠黏膜微生物样本，检测其中肠道菌的差异。
结果显示，结肠黏膜与粪便样本中的肠道菌有显著差异。单个个体的息肉部位与正常肠黏膜刷检样本的肠道菌无显著差异。黏膜吸引样本揭示管状腺瘤患者与锯齿状息肉患者的肠道菌存在显著差异，与无息肉患者亦存在显著差异。应用随机森林方法可以基于菌成分准确预测息肉类型，ROC曲线下的AUC值为0.87~0.99（无息肉vs. 管状腺瘤，AUC 0.868；无息肉vs. 锯齿状息肉，AUC 0.989；管状腺瘤vs. 锯齿状息肉，AUC 0.975）。
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图2. 研究设计示意图
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