河北医药292-年-月第43卷第2期Hedei MeOmv Jwmv/292-,Vol43Jo No.227 Soi：10・3969/j・issn・1002-7386.2021.02.005-论著-脂肪干细胞移植大鼠视神经损伤的应用价值 唐平李雷陈执吕博琦赵楠楠李蒙恩
【摘要】目的探讨脂肪干细胞(ADSCs)移植通过抑制TLR4信号通路中炎性因子的表达大鼠视神经损伤
的价值。方法成年SD级健康雄性大鼠分别为对照组、模型组、干细胞组、冻存液组，每组8只。建立大鼠视神经钳
夹损伤动物模型，模型组不做任何处理，干细胞组立即于损伤部位视神经鞘內注射ADSCs，冻存液组立即于损伤部位
视神经鞘內注射冻存液。所有大鼠分别于伤后7、28U处死，计数视网膜神经节细胞与检测TLR4信号通路中炎性因
子的表达。结果流成细胞仪检测显示第5代细胞ADSCs不表达CDnb、CD19、CD34、CD45，高表达CD73、CD94、
CD143间充质源性分子标记，能够很好的保持其表型特征。视神经损伤后第7天，HE染显示损伤部位空泡化，视
神经鞘膜完整，少量炎性细胞浸润，视神经鞘膜完整,28U可见视神经萎缩变细和胶质瘢痕增生，表明模型建立成功。
模型建立第7天，模型组、干细胞组与冻存液组之间RGCs数量比较差异无统计学意义(P>4.43)；模型建立第28
天，干细胞组RGCs多于模型组和冻存液组，差异有统计学意义(P<4.45)。Western blot检测显示在模
型组中损伤后都呈现高表达状况，干细胞组的表达水平低于模型组与冻存液组，差异均有统计学意义(P<4.45)。
结论ADSCs大鼠视神经损伤可减缓视网膜神经节细胞的下降速度，抑制TLR4信号通路中炎性因子的表达，对
视神经损伤具有保护作用。
【关键词】脂肪干细胞;TLR4信号通路；炎性因子；视神经损伤；视网膜神经节细胞
【中图分类号】R774.9【文献标识码】A【文章编号】1042-7386(292-)92-4187-45
Application value of adipose stem cell transplantation to treet optic nerve injury in rats by inhibiting the eepression of inflammatory factors in the TLR4sipnaling pathway TANG Ping，LI Lei，CHEN Zhi，et al. Departmeet of Ophthalmology，The First AjfiliateP Hospital of Haieae MePical Univee p y,Hainaa，Haikof574142,Che
[Abstracti Objective To explore the value of anipose stem cell(ADSCs)transpdn/t/n iu treat/eot of optic oeme
injup iu rats by indibiUng the expression of inflamma/p factors iu the TLR4sigyaling pathway.Methods Adult SD heaPhy
male rats were divided into the control gmup,model gpup，stem cell group，and cpopmsemat/n solution gmup，with8rats
iu each gmup.The rat model of optic oeme injury by the clamp method was es/n/shed.The model gpup did oot receive any
treat/eot.The stem cell gpup received immediate injection of ADSCs into the injured opho oeme shea/
，and iu the cpopmsemat/n solution gmup cpogeoic solution was immePia/ly injec/P into the injured opho oeme sheath.All rats were
sacrificed at7and21days after injup.Retinal gang/on cells were coxn/0and the expression of infamma/p factors in the
TLR4sigyaling pa/way was Ue/c/O.Reselts F/w cytometer Ue/ction showed/at the sixth-ceoeration ADSCs did oot
express CDllb，CD19，CD34，or CD43，but highly expressed mesenchymal molec/lar marlers of CD73，CD94，and CD145，
4g手机电子围栏
well main/ining their pheyo/pic chapcte/st/s.At7days after opho oeme injup，HE staining showed/at the injury site
was vac/olateO，the opho oeme sheath was intact，vs well vs some degree of infamma/p cells infiltration and in/ot opho
oeme sheath.At21days，the opho oeme atmehy and g/ai scar hyperp/siv were seen，indicating that the model was successfuny es/niished.At7days after model es/Plishmeot，there was oo significayt d
iRemoce in the number of RGCs
between model gpup,stem cell gmup and cpopmsemat/n solution gpup(P>4.43).At d days after model es/P/shmeot，
more RGCs were seen in stem cell gmup than in model gmup and cpopmsemat/n solution gmup，and the difference was
s/tisUcally significayt(P<4.43).Western blot analysis showed/at-LS and TNF-s showed high expression after injup in
the model gmup，the expression level of stem cell gmup was lower than that of model gmup and cpopmsemation solution
gmup,and there were significant diRereoces(P<4.43).Conclusion ADSCs in treat/eot of opho serve injup in rats can
slow down the decliov of rebyoi ganglion cells,inhibit the expression of infamma/p factors in the TLR4signa/ng path w ay，
and hove a protective effect on opho oeme injup.
【Key words t ayipose-SePveO stem cells;TLR4signa/ng path w ay；infammatorp factors；optic oeme injup；mtinal
gang/on cells
项目来源：海南省卫生计生科研项目（编号:13A260958-打印机共享器
作者单位：577172海口市，海南医学院第一附属医院眼科（唐平、李雷、陈执、李蒙恩、赵楠楠/海南国爱近视中心（吕博琦）通讯作者：李雷,72122海口市，海南医学院第一附属医院眼科；
E-mail：3x/m27@125
视神经损伤是严重致盲性眼病，由于视神经位于眼球后部，眼眶外伤、脑外伤均可视神经管骨折，进而压迫视神经形成损伤⑴。外伤为第一次损伤，外伤形成的压迫可再次导致二次损伤，进一步损害残存视网膜神经节细胞（retinal ganyliox cells,RGCs）的血供，进
188河北医药202)年-月第43卷第2期Hebei Medical JournaU202),Vol43Jan No.2
而导致RGCs死亡，可导致机体视力永久丧失［2'5］。为此当前视神经损伤的要求是保存残余RGCs，减少视神经的二次损伤，促进视神经轴突再生，从而促进改善患者的视力⑷。当前该病并无
有效方法，多采用上调神经生长因子、促神经生长等方法，但是效果一直不太显著⑸。现代研究表明炎症在中枢神经系统疾病中起到关键作用，当神经受到损伤时，会立即激活炎性反应，释放自由基、细胞因子、补体、前列腺素类等炎性介质，导致神经损伤血3。模式识别受体UP 样受体（toll-lido receytors,TLRs）与固有性免疫激活有关，可参与调节中枢神经系统损伤中的免疫应答⑻。有研究发现在周围神经损伤中，在缺乏TLR5介导的信号通路中，延迟了轴突再生和运动神经元的修复，也延迟了巨噬细胞的募集［8>15］，不过在视神经损伤中的作用还无相关报道。干细胞是一类有自我复制能力的多潜能细胞，包括脐带血间充质干细胞、骨髓间充质干细胞、牙髓间充质干细胞等，可以替代受损的神经元、促进神经元的存活和轴突再生U、。随着再生医学技术的发展，脂肪间充质干细胞（adipose-deBved stem cells,ADSCs）已成为热点，脂肪组织被认为是多潜能干细胞可供选择的来源,ADSCs不仅能分化为脂肪细胞、神经细胞、骨细胞、软骨细胞等，也可表达与其相似的蛋白［12>14］。并且许多机体拥有过剩的脂肪，应用无创和无痛的方法可获得大量的ADSCs，在中的应用比较方便「⑷，本研究通过建立视神经钳夹损伤动物模型，明确模型大鼠RGCs的变化规律，通过向模型大鼠视神经损伤部位鞘内注射ADSCs，以明确ADSCs对视网膜节细胞的保护作用与作用机制，报道如下。
1材料与方法
1-
1材料成年SD级健康雄性大鼠（45只）由海南 医学院动物实验中心提供（动物合格证号：琼2239211），实验动物的饲养条件及实验操作流程均遵守动物实验中心相关规定，体重222~250go随机将其分为5组，分别为对照组、模型组、干细胞组、冻存液组，每组8只。
1.2视神经损伤模型的制作选择3g/145ml浓度的水合氯醛腹腔麻醉模型组.ADSCs组、冻存液组的大鼠，在大鼠右眼上睑靠后9：05〜12：05位作垂直切口，向剪开穹窿部结膜，游离眼球后部脂肪，暴露并剪断上直肌、视神经，动脉瘤夹于球后2mm夹持视神经5~10s，观察大鼠瞳孔情况。模型制作成功标准：伤后14min瞳孔散大，间接对光反射存在，直接对光反射消失，且眼底明确未损伤大鼠眼动脉、眼底供血情况供恢复良好。模型制作完毕后缝合球结膜，抗菌药物滴眼液抗感染。
1-
3脂肪干细胞的获取取另外5只SD大鼠，取其脂肪组织，用于分离脂肪干细胞。收获第三代细胞，取1x、5的样本进行流式细胞表型鉴定，采用的抗体包括CD11C、CD19、CD34、CD45、CD73、CD95、CD155、等。
1-0方法模型制作成功后，模型组不做任何处理，干细胞组立即于损伤部位视神经鞘内注射ADSCs，干细胞浓度为5xl56个/ml，注射体积为15R l；冻存液组立即于损伤部位视神经鞘内注射冻存液，注射体积为14r U
1.7观察指标所有大鼠分别于伤后7、28d处死5只大鼠，心脏去血液标本后，取眼球和视神经标本，使用多聚甲醛心脏灌注，对照组正常眼球作为对照组同时取材。（、）视神经和眼球标本的采集：取大鼠头部，分离眼球及周围软组织，经颅内上丘剪断视神经贴近眼球球根部剪断视神经，颅内取出视神经。视神经使用5%的多聚甲醛保存，眼球于眼球固定液内保存。（2）HE染：组织样本固定于5%多聚甲醛25h后，连续切片，厚度为5Rm，采用HE染步骤如下，中性树胶封片，光学显微镜下观察。（3）免疫组织分析：固定的组织样本用65C烘箱中烘片2h，脱蜡至水，微波修复,PBS洗涤3次，放入3%过氧化氢溶液,PBS洗涤3次，去除BSA液，加入50R稀释的一抗,PBS洗涤3次，加入二抗，PBS洗涤3次，DAPI避光染核5min, PBS洗涤3次后用抗荧光淬灭封片剂封片，荧光显微镜观察。（4）RGCs计数：光学显微镜（400倍）下观察视网膜形态学变化并拍照，每个标本计数3张片子，每个切片随机取5个视野计数细胞核作为视网膜节细胞数量，同时进行免疫荧光染RGCs计数。（5）炎性因子检测：取组织样本提取总蛋白，采用Westere bint检测白介素-9（（R s）（1：1005）、肿瘤坏死因子I（TNF-a）（1：1005）蛋白在视神经上的表达变化。
1.0统计学分析应用SPSS2
2.20统计软件，计量资料以x±h表示，采用独立样本i检验和ANOV方差检验分析,P<2.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1脂肪干细胞细胞表型第3~9代ADSCs呈现细胞贴壁生长，形态纺锤形,48h能够扩增2倍数量，具有连续传代并保持其形态的特性。考虑细胞活力与数量，本实验采用第6代细胞。流失细胞仪检测显示第6代细胞ADSCs不表达CD11C、CD19、CD34、CD45，高表达CD73、CD92、CD125间充质源性分子标记，能够很好的保持其表型特征。见图、。
河北医药 2421 年、月 第 43 卷第 2 期 Hivi Midvl Jonma/2421, Vol 43 Jan No. 2135
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14：
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图1脂肪干细胞细胞表型
2.0视神经HE 染病理变化结果 正常视神经，显 微镜下可见鞘膜完整，细胞排列整齐，层次分明。视神
神经鞘膜完整，少量炎性细胞浸润。损伤后21 d 可见 视神经萎缩变细和胶质瘢痕增生，表明模型建立成功。经损伤后7d,HE 染显示损伤部位出现空泡化，视
见图2o
模型组7 d 对照组模型组28 d
图2大鼠视神经损伤模型的视神经HE 染（X442）
2.8 视网膜HE 染与免疫荧光分析 模型建立
7 d，模型组、干细胞组与冻存液组之间RGCs 数量对
比差异无统计学意义（P>4.45）；模型建立21 d，干
细胞组RGCs 多于模型组和冻存液组，对比差异有统
计学意义（P<4•45）o 见图3、4，表1、2o
模型组
干细胞组
冻存液组
7d
28 d
对照组
图3视网膜HE 染（X402）
模型组
干细胞组
冻存液组
7d 28 d
对照组
图4视网膜免疫荧光染（X402）
表1 4组视网膜节细胞计数（HE 染）
e =4 ，个，％ ±p
时间
正常组模型组干细胞组冻存液组5 d
12.35 ±2.48 5.35 ±1.448.42 ±4. 39
5.93 ±4.55
21 d 13.34 ±3. 2
5.32 ±4.93
13.22 ±2.42*14.45 ±1.34#
注：与模型组比较,*P<0.08；与干细胞组比较,#
P<0.08
2. 2 4组炎性因子表达比较 Westere CUt 检测显示
ILS 、TNFs 在模型组中损伤后都呈现高表达状况，干
细胞组的表达水平低于模型组与冻存液组，差异均有 统计学意义（P<0.05）。见表3o
表2 4组视网膜节细胞计数（免疫荧光）
g =4，个，x 土 c
时间正常组
模型组干细胞组冻存液组
7 h 14.45 ±2.19 5.32 土 1.338.14 土 1.55 5. 17 ±0. 33
28 h
15.73 土 197
8. 77 土 1.39
10. 44 土 0.92 *8. 22 土0.14#
注：与模型组比较,*P <0.25；与干细胞组比较,#<0.25
表5不同组别的炎性因子相对表达水平比较
g =4, x 土 c
时间点
正常组模型组干细胞组
冻存液组
7 h 0. 39 ± 0.227.33 土 1.48 5.20 土 0.75 * 5. 72 土0.75#28 h
扎把机0.91 土 0.34
8.29 土 1.42
3.29 ±0.19 *
5. 20 土0.11#
注：与模型组比较，*P<2.05；与干细胞组比较,#P<2.05
3讨论
视神经损伤当前比较常见，多是外伤导致严重的
视力功能障碍，在临床上主要表现为视力下降、觉障
碍、眼底改变、相对性传入性瞳孔阻滞。视神经损伤分 为直接损伤和间接损伤，直接损伤可导致视神经管骨
折，一般预后比较差［14］。间接性损伤主要损伤部位为
管内段视神经，其发病涉及视神经血肿、受压、水肿以 及脑脊液循环改变等少〕。现代研究表明，视神经节细
胞损伤后不可再生，视网膜节细胞死亡后视力将永久 丧失［10 ］。本实验采用SD 大鼠视神经钳夹损伤动物模 型，模型成功率较高，其病理生理改变可完全模拟临床
视神经损伤病理生理变化。
大鼠的视网膜构成分为视神经节细胞层、内丛状
层、内核层、外核层、外丛状层等，视神经损伤后视网膜 层次开始紊乱、RGCs 出现死亡，但是有部分RGCs 能
够幸存并且长期存活，也为临床提供了基础］。
视神经损伤的包括保守和手术，但是各
种手段都有一定的缺陷。大剂量激素有严重副作
用，手术对于机体的创伤比较大。视网膜节细胞
位于视网膜节细胞层，是中枢神经系统的组成部分。
在一定条件下，干细胞可以分化成多种功能类型细胞,
特别是间充质干细胞没有致瘤性，在体外有免疫抑制
性，也使得同种异体移植，缺乏免疫排斥反应［I8^22 ］。
有研究表明骨髓间充质干细胞具有神经保护作用，能
促进视神经纤维再生匕、］。ADSCs 可稳定增殖，具有取 材方便、干细胞含量高、创伤小等优点。有研究表明静
脉注射ADSCs 可有效减轻小鼠体重、降低胆固醇、增
加高密度脂蛋白、降低血糖、增加糖耐量，并且降低肝 脏中脂肪堆积，增胰岛素受体的表达［25^27］。ADSCs 具
有强大的体外扩增能力，体外建立神经诱导环境后可
定向分化为具有神经细胞的生物学特性的细胞，可为
神经系统损伤提供种子细胞。目前为止还没有完全特 异性的细胞表型来鉴别MSCs ，只能利用多种细胞表面
标记来鉴别ADSCs o 本研究显示第6代细胞ADSCs
不表达 CD11C 、CD19、CD34、CD45，高表达 CD73、 CD90、CD105间充质源性分子标记，能够很好的保持
其表型特征，这是从脂肪中分离间充质干细胞的特异
性标记之一。本研究显示模型建立7 d，模型组、干细
胞组与冻存液组之间RGCs 数量比较差异无统计学意
义（P>0.05）；模型建立28 d，干细胞组RGCs 多于模
型组和冻存液组，差异有统计学意义（P<0.05）。相
关研究也表明在急性肺损伤模型中，向小鼠气管内注 射ADSCs 可减轻减少肺内细菌数量，减轻金黄葡萄
球菌肺炎、降低小鼠死亡率［24^25］ o 有研究表明ADSC s 可以减轻氧自由基和炎性因子对脊髓的进一步损伤,
减少细胞凋亡和突变，并且无明显不良反应，显著提高 再生坐骨神经的连续性和神经功能师22］。
中枢神经系统损伤伴随的炎症应答在神经学上具
电压跟随器电路图
有双重作用，即促进神经元再生或者引起神经元继发 性损害［25^28］。损伤后，正常情况下视神经是不能再生
的，眼内炎症可引起RGCs 转变成活跃的生长状态。 特别是当视神经损伤后，正常情况下表现出很少的再
生能力㈤］。尽管目前炎性介质在神经损伤后的再生
作用存在一定的争议，炎性反应在神经再生方面的作
用受到广泛重视。有研究显示在中枢神经系统中,
TLR5主要在星形胶质细胞、小胶质细胞中表达，当小 胶质细胞激活后,TLR4可大量表达〔5、］。特别是在神
经炎性反应中,TLR4产生应答，引起脑损伤。有研究
也显示中枢神经系统死亡可通过激活TLR5信号通
道，紧坏死的神经元激活小胶质细胞里MyD88，导致 ILS 、TNFs 的释放a 。另外TLR5可能在控制神经 性疼痛、轴突再生和组织修复过程中也发挥重要作用,
脊髓损伤时 TLR2 和 TLR 的激活调节损伤后的炎性 反应及神经胶质增生［37^32］。本研究显示Western bint
检测显示ILS 、TNFs 在模型组中损伤后都呈现高表
达状况，干细胞组的表达水平低于模型组与冻存液组,
差异均有统计学意义（P<5.05），提示TLR5介导的炎 性反应在视神经损伤后的早期继发性损害过程中发挥 一定作用，也可能是视神经损伤后介导炎性反应的一 条重要通道。ADSCs 能够抑制抗炎效应，从而发挥视 网膜保护作用、促进神经再生作用［35^34 ］ o 不过本研究
也存在一定的缺陷,ADSCs 的具体作用机制还不太明 确，对TLR4信号通路相关蛋白的影响阐述还不够深
入，将在下一步的研究中进行深入分析。
综上分析,ADSCs大鼠视神经损伤可减缓视网膜神经节细胞的下降速度，抑制TLR4信号通路中
炎性因子的表达，对视神经损伤具有保护作用。
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(收稿日期：2926-22-12)
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