荸荠削皮机用于评价药品质量水平的实验操作法需满足各种要求。按照联邦食品、药品与化妆品法案的501部分，USP正文中的含量分析以及质量标准，以用国家处方集组分的合法要求，cGMP cn106921 CFR 211.194(a)要求：用于评估药典产品是否符合已制订的质量标准的实验方法，必须满足适当的准确度及可靠性的要求。根据这些条例21 CFR 211.194(a)(2)：使用USP-NF中所描述的分析方法无需验证其准确度及可靠性，仅需要在实际操作条件下证实其系统适用性。认识到USP-NF标准的合法性，因此，提议吸纳新的或修订药典的分析操作法，需要由充分的实验数据支持，以证实其有效性。 本文内容尽可能与三方的ICH指南（分析操作法的验证以及方法学扩充的内容）保持协调一致，这些指南与分析操作法有关，包括作为在欧盟、日本、美国范围内所提交的注册申报材料的部分。
提交到药典
向药典提交新的或修订的分析操作法应包括充分的信息，使USP专家理事会及其专家委员会
的成员能用这些信息评价所提议的操作法的相对优越性。在大多数情况下，评价内容包括：分析方法描述的clarity和完整性，确定是否需要此操作法，以及这些操作法已被适当验证的证明文件。根据所涉及的方法的类型，这些信息可能会有所不同。但是，在多数情况下，一份提交的材料应包括以下内容：
基本原理——这一部分应确定操作法的必要性，并且阐明所提议的专属性方法的检测能力，及与其它类型的检测相比，它是首选的方法。对于修订的操作法，应提供对当前药典操作法的局限性与所提议的方法的优越性的比较材料。
提议的分析操作法长线驱动器——这一部分应包含分析操作法的完整的描述，这些描述应充分详细，应可使“具备一定技能”的人能够重复此操作法。这份叙述还应包括所有重要的操作参数以及特殊的说明，例如试剂的制备、系统适用性的性能、所用的空白对照的描述、注意事项及清楚的检验结果的计算公式。
数据要素——这一部分应提供分析操作法验证的完整的证明文件。应包括实验数据的总结及证实每一个所用的验证项目的计算。这些验证项目在以下部分中叙述。
验 证
一个分析操作法的验证是一个程序，通过此程序，可由实验室研究制订操作法的性能特征能达到预期要求。在本章节中描述的常见的分析的验证项目被列于表1中。考虑到对术语的理解及使用可能有所不同，在本章节的后续部分给出了每个验证项目的定义，以及常见方法的线性。
表1.方法验证中使用的常见的验证项目
| 灵性锁 准确度 |
精密度 |
专属性 |
检测限 |
定量限 |
线性 |
范围 |
耐受性robustness |
|
就药典操作法来说，在以下情况下可能需要再验证：向USP提交修订的分析操作法；(the use of an established general procedure with a new product or raw material)应用于新产品及或新原材料而建立的一般方法（参见分析验证所需数据项下）
ICH指南给出了在以下情况下关于再验证必要性的指导：原料药合成方面的改变；以药物制剂组成方面的改变；以及在分析操作法方面的改变。
分 析 方 法 验 证 项 目
准确度
360度旋转拖把定义——分析操作法的准确度是指由此方法所得到的测定值与真实值的接近程度。一个分析操作法的准确度应在一定范围内被制订。
测定——在分析原料药时，可通过分析已知纯度的被分析物（如：标准品）进行测定，或同那些已建立准确度的另一种方法测得的结果进行比较而得。
在分析制剂中的药物时，准确度可用含有已知量被分析物的各组分混合物进行测定，如不
能得到制剂的全部组分，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，或与另一已建立准确度的另一种操作法比较结果。
在杂质定量分析时，可向样品（原料药或制剂）中加入已知量的杂质进行测定。如果不能得到某些杂质或降解产物，可将用本法测得的结果与另一独立的方法测得的结果进行比较。在缺乏一些信息时，可以通过比较杂质与原料药的响应值来计算杂质含量。如果等量的杂质与原料药的响应值之比（相对响应因子）可知，则应使用。 准确度用样品中已知量的被分析物的含量的回收率来计算，或者用平均值与可接受的真实值（二者组成置信区间）之间的差值来计算。
ICH指南建议计算准确度最少用3个浓度水平（包括所规定的范围），9个结果来议价，（也就是： 3个浓度，每个浓度重复3次）。
准确度的评估可以用不同的方式来完成，包括评估含量范围内被分析物的回收率（回收百分数），或评估所估计的浓度与实际浓度之间关联的线性。统计学上首选的标准是斜率的置信区间被包含在1.0的区间内，或者，可以选择替代的，斜率接近于1.0。无论在哪种情
况下，应在验证方案中规定区间或接近程度的定义。合格标准将取决于含量及其变异性以及产品。根据斜率为1的零假设的实验的统计学上的显著性，制订一个合格标准不是一个可以接受的方法。
精密度
定义——一个分析操作法的精密度是指同样的操作法，同一均质样品，经多次取样检测，所得结果之间的接近程度。分析操作法的精密度通常用一系列检测结果的标准偏差或相对标准偏差（变异系数）来表示。精密度也是评价正常操作条件下分析操作法的重现性或重复性的手段。这里，重现性指的是在不同实验室用相同的操作法。中间精密度（也称为ruggedness）指同一实验室内，不同天或不同分析人员，或不同设备进行测定。重复性是指同一实验室，在短时期内，同一分析人员用同一设备进行测定。
测定——分析操作法的精密度是通过测定足够的等份的均质样品，统计其标准偏差或相对标准偏差（变异系数）而得。在本文中，含量分析是单独的样品分析，此样品贯穿于从样品制备到最终测试结果的整个分析过程。
ICH指南要求，在操作法规定的范围内，至少用9次测定结果进行评价（如：制备3个不同浓度的样品，各测定3次，或把被测物浓度当作100%，用至少测定6次的结果进行评价）。
专属性
定义——ICH指南中定义专属性是指在期望的成分（如杂质、降解产物、矩阵组分matrix compenent）存在的情况下，方法能够准确测定出被测物的能力。缺乏专属性的分析操作法可以用其他分析手段来弥补。[说明——其他著名的国际权威组织（IUPAC、AOAC－）倾向于用“选择性”，保留“专属性”特定用于那些具有完全选择性的操作法。]对于下述所讨论的实验来说，上述定义有如下含义：
鉴别实验——确保对被分析物的鉴别能力。
纯度实验——确保所做的所有的分析操作法可准确检出被分析物中杂质的含量（如：有关物质检测、重金属限度、有机溶剂杂质）。
含量分析——提供样品中被分析物的含量或效价的准确结果。
测定——在定性分析中（鉴别实验），专属性实验要求证明能与可能共存的结构相似的化合物区分，需确定含被分析物的样品呈正反应（可与已知对照物比较），而不含被测成分的样品呈负反应，以及结构相似或组分中的有关化合物也应呈负反应。
在杂质分析中，专属性可以通过以下方法建立：向原料药或制剂中加入一定量的杂质，证明杂质能被测定出，并具适当的准确度和精密度。
在含量分析中，专属性的确证要求分析过程不受杂质及辅料的影响。在实际操作中，可向原料药或制剂中加入一定量的杂质或辅料，证明含量分析的结果不受这些外来物的影响。
如果杂质或降解产物标品不可获得，可通过与另一个药典的方法或经验证了的方法测定含杂质或降解产物的样品得到的结果进行比较来确证专属性。这些对比实验应包括贮存于破坏性条件（如：强光照射、高温、高湿、酸碱水解及氧化）下的样品。在含量分析时应比较主成分结果。在谱杂质测定中，应比较杂质情况。
ICH指南指出：当使用谱分析方法时，应提供能说明方法选择性的代表性谱图，且图中的峰应适当地标注。为表明被分析物谱峰未受到多个组分的影响，峰纯度检查（采用二极管阵列或质谱）可能是很有用的。
检测限
定义——检测限是一种限度实验，是指在实验条件下，样品中被分析物能够被检测到的最低量，但不一定要准确定量。因此，限度实验仅证实的是被测物的量高于或低于某一水平。检测限通常用样品中被分析物的浓度表示（如：%、ppb）。
测定——非仪器分析方法，检测限是通过对一系列含已知浓度被分析物的样品进行分析来测定，并建立被测物能被可靠地检出的最低水平。
对于仪器分析方法，同样的方法也可用于非仪器分析方法。当所采用的操作法被作为是官方法定的操作法时，不必测定实际的检测限。通过分析含已知浓度（在所要求的检测限之上和之下）被分析物的一系列样品来说明检测限足够低。例如：如果要求检测的某一杂质水平是0.1%，则应保证分析操作法在这一水平能可靠地检测出该杂质。
对于能显示基线噪音的仪器分析操作法，ICH指南描述了一种通用的方法，即把含已知低浓度的被分析物的样品与空白样品测出的信号进行比较，算出被分析物能被可靠地检测出的最低浓度。一般可接受的信噪比是2还原剂加药装置∶1或3∶1。其他方法是依据校正曲线的斜率及计算
响应值的标准偏差的测定来确定定量限。无论采用哪种方法，均应用一定数量的样品，其浓度为近于或等于检测限，进行分析，以可靠地验证检测限。
定量限
定义——定量限是指样品中的被分析物能够被定量分析的最低水平，如：原料药中的杂质，成品中的降解产物。它是，在规定的实验条件下，具有可接受的精密度和准确度时测定的样品中被分析物的最低量。定量限用样品中被分析物的浓度表示（如：%，ppb）。
测定——对于非仪器的操作法，定量限一般通过对一系列含有已知浓度被分析物的样品进行分析，在准确度和精密度都可接受的情况下，来确定被分析物能被定量的最小量。
对于仪器分析的操作法，同样的方法也可用于非仪器分析方法。当所采用的操作法被作为是官方法定的方法时，不必测定实际的定量限。通过分析含已知浓度（在规定的浓度之上或之下）被分析物的一系列样品来说明定量限足够低。例如：如果要求分析的某一被分析物水平是0.1mg/片，则应保证在分析方法这一水平能可靠地定量被分析物。
对于能显示基线噪音的仪器分析操作法，ICH指南描述了一种通用的方法，即把含已知低
浓度的被分析物的样品与空白样品测出的信号进行比较，算出被分析物能被可靠地定量的最低浓度。一般可接受的信噪比是10∶1。其他方法是依据校正曲线的斜率及计算响应值的标准偏差的测定来确定定量限。无论采用哪种方法，均应用一定数量的样品，其浓度为近于或等于定量限，进行分析，以可靠地验证定量限。
线性和范围
线性的定义——分析操作法的线性是指在设定的范围内，检测结果与样品中被分析物的浓度直接或通过数学转换呈比例关系的能力。因此，在这部分中，“线性”指的是浓度与含量测定之间的关系。在某些情况下，为得到线性，浓度和/或测量值可能被转换。（注：在应用转换时，在回归分析中所用的加权因子可能会有变化）。可能的转换包括：对数、平方根、或倒数，虽然其它的转换也可能会被使用。如果不能得到线性，也可以用非线性模型。目的是要有一个描述浓度-响应值关系的模型，无论是线性还是非线性，
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