第40卷第4期 世 界 农 药
2018年8月 World Pesticides ·7·
作者简介：曹晓峰(1994—)，男，上海市人，硕士在读，研究方向：绿杀线虫农药的创制。E-mail:
caoxf21@163 。张瑞峰(1993—)，男，山西省原平市人，硕士在读，研究方向：绿杀线虫农药的创制。E-mail: 550360872@qq 。 收稿日期：2018-07-03。
曹晓峰，张瑞峰 编译
钳流表
(华东理工大学 药学院，上海200237)
DOI ：10.16201/jki31-1827/tq.2018.04.02
中图分类号：TQ450 文献标志码：A 文章编号：1009-6485(2018)04-0007-08
为了初步了解三氟甲基吡啶在作物保护中的应用，统计了1990年至2017年9月间公布的具有ISO 通用名的农用化学品。对含有三氟甲基吡啶的化合物进行了分类(杀虫剂与杀线虫剂一起计数)。此外，还统计了含有三氟甲基苯环的化合物的数目，结果如表1所示。 表1 含有芳基或吡啶基三氟甲基(CF 3)取代基的具有ISO 通用名的农用化学品 类型 1990‒1999
2000‒2017.9
总计 含有芳基三氟甲基取代基 含有吡啶三氟甲基取代基总计含有芳基三氟甲基取代基 含有吡啶三氟甲基取代基
杀菌剂 44 2 1 65 5 3 除草剂
96 3 2 42 5 2 杀虫剂/杀线虫剂 59 4 1 59 10 5 总计
199
9
4
166
20
10
表1数据表明，与1990‒1999年相比，2000‒2017年(9月)具有ISO 通用名的化合物数量有所减少，这可能涉及许多与本综述所述内容无关的原因。其次，在1990‒1999年，只有4个(2%)有ISO 通用名的化合物含有三氟甲基吡啶，而含有三氟甲基苯基环的化合物为9个(4.5%)。在2000‒2017年期间，共有166个有ISO 通用名称的化合物，其中10个(6%)含有三氟甲基吡啶，20个(12%)含有三氟甲基苯基环。显然三氟甲基取代基在农用化学品中起着重要作用。Adam Burriss 等认为含三氟甲基吡啶化合物的数量从2% (10年期间)上升到6% (18年期间)的一个重要原因是可以进一步修饰的三氟甲基吡啶的合成方法的增加，导致潜在产品的化学多样性增加。 已有人对氟在生命科学行业的重要性进行了综述，最近对包含吡啶环的作物保护产品的发现进行了调研。此外，已报道了生物活性分子中所含的特
定三氟甲基吡啶的合成方法。第一次报道三氟甲基吡啶合成方法是在1947年，通过用氟交换氯制备三氟甲基吡啶，如图1所示。
图1 第1个报道的三氟甲基吡啶环的合成路线
在该例子中，三氟甲基取代基连接到吡啶环的2-和4-位。为了方便本综述是基于这个编号顺序命名化合物的；早期杀菌剂、除草剂和杀虫剂的发现和之后杀菌剂、除草剂、杀虫剂和杀线虫剂的发现是以含3-和5-三氟甲基吡啶为特征。以下部分介绍了含有4-和6-三氟甲基吡啶的产品，以更好地反映所用
的不同合成方法(图2)。
3
3
3
3-CF 3-吡啶 5-CF 3-吡啶 4-CF 3-吡啶 6-CF 3-吡啶
图2 命名法：箭头表示三氟甲基吡啶环与分子的连接点
·8· 世 界 农 药 第40卷
1 氯氟交换技术产物：3-和5-三氟甲基吡啶衍生物
早期含有三氟甲基吡啶的植物保护产品包括杀菌剂、除草剂和杀虫剂。在这些农药的发现中关键因素是基于首次报道的合成方法的化学工艺的发展提供了可以大规模生产的三氟甲基吡啶原料。3种关键的三氟甲基吡啶中间体如图3所示。
图3 早期的三氟甲基吡啶中间体
许多专利详细描述了如何大规模制备这些中间体。例如，2-氯-5-三氟甲基吡啶2是由2-氯-5-三氯甲基吡啶在430 ℃氟化铬III/氧化铝混合催化剂下与氟化氢反应制得。该专利申请的实施例4报道了以86%的产率生产287 kg 的2。进一步的研究利用β-甲基吡啶作为起始材料，在各种金属氟化物催化下与和氟气的混合物发生反应。温度变化导致生成2与2-氯-3-三氟甲基-吡啶1，2,6-二氯-3-三氟甲基吡啶和3-三氟甲基吡啶的混合物。这种混合物可以通过蒸馏分离。据报道，2也可由2,6-二氯-3-三氟甲基吡啶发生电化学脱氯生成。此外还报道了2发生气相氯化反应生成了2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶3。尽管这
项技术是在20世纪70年代后期和80年代初
开发的，但这些中间体仍在近期专利申请中频繁出
现。例如，1可以由3-三氟甲基吡啶N -氧化物制备。
三氟甲基与吡啶上氮共同的吸电子效应使得中间体1、2和3中邻近氮的氯易于被亲核试剂取代，从而允许下一步化学反应容易进行。Haga 等人对这些中间体的应用以及除草剂精吡氟禾草灵和啶嘧磺隆，杀菌剂氟啶胺和杀虫剂氟啶脲的发现进行了综述，如图4所示。
除上述产品外，另4个上市的植物保护产品的发现中也使用了中间体3，如图5所示。
啶蜱脲是在1983年专利申请中首次被报道的主要用于控制蜱和螨等动物健康有害生物的几丁质合成抑制剂，其结构与氟氯脲十分接近。
于2006年上市的氟吡菌胺由中间体3制备，用于防控卵菌病。
随后又在2012年推出了第2种杀菌剂氟吡菌酰胺。氟吡菌酰胺是呼吸链的复合体II 的抑制剂，用于防治葡萄和蔬菜的灰霉病和白粉病以及防治线虫等。
另一个含有5-三氟甲基吡啶的农用化学品的例子是杀线虫剂fluazaindolizine 。
另一个含有5-三氟甲基吡啶结构的商品化杀虫剂是三氟甲吡醚。该化合物具有新颖的作用机制，可能与代谢活化有关，被用于防控棉花和蔬菜的鳞翅目和缨翅目害虫。它是由中间体2合成，如图6所示。
图4 含有3-或5-三氟甲基吡啶环的早期作物保护产品
第4期曹晓峰等：三氟甲基吡啶在作物保护中的重要性·9·
三氟甲基吡啶中间体1、2和尤其是3的出现，已经导致许多用于防治病害、杂草、害虫和线虫的作物保护产品的发现与上市。Adam Burriss等认为以上发现中的一些关键因素是：⑴可大规模生产关键中间体的化学工艺；⑵这些中间体的生产材料成本低；⑶这些中间体易用于研究；⑷这些中间体易于转化成最终的活性成分。
图5 含有5-三氟甲基吡啶环的作物保护产品的其他例子
365.bm990
图6 三氟甲吡醚——含有5-三氟甲基吡啶环的杀虫剂的另一个例子
2 含三氟甲基吡啶环的产品：4-和6-
三氟甲基吡啶衍生物
含有4-三氟甲基吡啶或6-三氟甲基吡啶环的几
真空海绵吸盘
种农作物保护产品已被发现并上市。使用不同于以
上的化学方法来制备这些化合物；三氟甲基吡啶环
由三氟甲基酮4而来。
使用这种小的，高度反应性的三碳三氟甲基结
构单元，制备4-或6-三氟甲基吡啶环。然后将这些
化合物进一步加工成最终产品。例如，氟啶虫酰胺，
最终吡啶上的氮是以1,4方式引入酮4；然后形成的
烯胺与乙烯基醚丙烯酸酯(acrylate vinyl ether)反应，
然后进行分子内环化和水解产生4-三氟甲基吡啶中
间体。啶氧菌酯的合成中，酮4首先与丙二酰胺反
应，然后产物经历分子内闭环，最后脱羧生成6-三
氟甲基吡啶中间体(图7)。
使用这种化学方法发现并上市的产品见图8和
表2。
除草剂氟硫草定和噻草定也含有6-三氟甲基吡
啶环。现在吡啶环是用三氟甲基酮酸酯构建(图9)。
2017年公布了2个含有三氟甲基吡啶的最新农
药的通用名称；acynonapyr (或pyrinonafen)是杀螨
剂，fluopimomide是杀细菌和真菌剂(图10)。中间
体2和3再次在这些产品的合成中起到了重要作用，
这说明化学家们仍使用此方法开发新作物保护剂。
从上面的许多例子可以看出，三氟甲基吡啶
结构片段在作物保护中发挥了重要作用。很有意
思的是，只有2个带有4-三氟甲基吡啶环的产品
上市，同时发现了6个带有6-三氟甲基吡啶环的
产品。促成这一成功的关键因素之一是化学，使
得任一位置含有三氟甲基的吡啶环可以容易被制
备，并且易于被进一步的修饰，并通过化学转化
·10· 世 界 农 药 第40卷
合成最终活性分子
EtO
CF 3
O
4
EtO
CF 3
O
4
N H O O
O
F 3C
N
HO
CF 3
O
HO
N CF 3O
OH
N
HO
CF 3
N CF 3O
N H
CN
OEt O O
O
N
CF 3
氟啶虫酰胺(
杀虫剂)
啶氧菌酯
(杀菌剂
)
图7 制备
4-或6-三氟甲基吡啶环的化学方法
防伪胶带
图8 衍生自化合物4的含有4-或6-三氟甲基吡啶环的产品 表2 衍生自化合物4的含有4-或6-三氟甲基吡啶环的产品
通用名称 CAS 号 类别 主要用途
氟啶虫酰胺 158096-67-0 杀虫剂 防治水果和蔬菜的蚜虫 啶氧菌酯 117428-22-5 杀菌剂 防治谷物和大豆的锈病和煤污病 氟啶虫胺腈 946578-00-3 杀虫剂 防治水果和蔬菜的刺吸式害虫和臭虫 甲氧磺草胺 422556-08-9 除草剂 小麦田中双子叶和一年生单子叶杂草的防除 氟啶嘧磺隆 144740-54-5 除草剂 谷物田中双子叶和单子叶杂草的防除 氟吡草酮
352010-68-5
除草剂
玉米田中双子叶和单子叶杂草的防除
3 物理化学性质的影响
除草剂精吡氟禾草灵比将其吡啶N 改为CH 的
苯基类似物有更好的生物利用度(图11)。
有文献对药物化学中在芳香环中引入氮原子的影响进行了综述。列举了许多不同的例子，介绍了
硅胶加热膜
第4期曹晓峰等：三氟甲基吡啶在作物保护中的重要性·11·
N引入前后化合物的活体活性、生物利用度、功能活性或安全性等特性的差异。正如该综述所述，将芳香环上的1个C-H用N取代，可以导致化合物物理化学性质发生重大改变，例如亲脂性的改变。氮原子的引入会产生相应苯环所没有的偶极矩和碱性中心。
图9 除草剂氟硫草定和噻草定由三氟甲基酮酸酯制备
图10 最近提出的2个具有三氟甲基吡啶的分子
引入三氟甲基可以使化合物的log P增大约
1.1。除了对亲脂性的影响外，三氟甲基对化合物的
碱性也有显著的影响，这是由于该取代基具有吸电
子的特性。因此在化合物中引入吡啶氮和三氟甲基
时应该共同考虑2种基团对化合物性质的影响。
365.bm990
接着笔者研究了这种叠加作用是否与三氟甲基在
吡啶环上的取代位置有关。使用软件(ACD/Percepta,
Build 2726, Advanced Chemistry Development, Inc.,
Toronto, ON, Canada, www.acdlabs; Schrödinger
Release 2017-1:Jaguar, Schrödinger, New York,
USA)，计算表明与3(或5)和4位相比，三氟甲基取
代基位于2(或6)位时，对吡啶氮碱性的影响显著增
大(图12)。
图11 精吡氟禾草灵和分子匹配的苯基类似物的结构
图12 用2个独立的软件程序计算不同位置的三氟甲基取代基对吡啶上氮的p Ka值的影响
4 分子匹配分析
分子匹配分析经常被用来比较仅一处不同的一
对分子的一组测量值，研究分子中一个基团或原子
变化的影响。氟吡草酮是抑制对羟苯基丙酮酸双氧
化酶(HPPD)的除草剂。通过与苯基类似物5的分子
匹配分析，可以发现二者在物理化学性质和离
体活性方面存在一些差异(图13)。
苯基类似物5还没有被报道过，但是可以通过
文献中描述的方法来合成。氟吡草酮和它的苯基类
似物5的物理性质很相近。2种化合物都具有适宜
除草剂吸收和迁移的log P和酸性p Ka。从测定的
log P和p Ka的差异中可以看出氟吡草酮中的吡啶氮
具有降低其疏水性和增加酸度的作用。然而与苯基
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