山 东 化 工
收稿日期：２０２１－０１－０４
作者简介：郑琳日（１９９５—），山西长治人，硕士研究生，专业方向：药物化学；通信作者：陈国华（１９６３—），博士，副研究员。
郑琳日，吴溧明，陈国华
（中国药科大学药学院，江苏南京 ２１０００９）
摘要：本研究改进了米洛巴林苯磺酸盐的合成工艺。关键中间体３－乙基双环［３．２．０］庚－３－烯－６－酮（９）与二甲氧基膦酰基乙酸叔
丁酯（１０）发生Ｈｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ－Ｅｍｍｏｎｓ反应得到１１，１１与硝基甲烷在碱催化下发生迈克尔加成反应得到１２，１２经还原得到内消旋 体１３（ｒａｃ），１３（ｒａｃ）通过Ｄ－扁桃酸手性拆分后得到１４，１４经过水解得到１５，１５最后与苯磺酸成盐得米洛巴林苯磺酸盐（１）。工艺进行改进后，各步反应条件温和，操作简单，原材料便宜易得，总收率为１５．６７％，产品质量可靠，适合规模化生产。关键词：米洛巴林苯磺酸盐；工艺优化；神经痛药物中图分类号：ＴＱ４６０．３１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０２１）０６－００５６－０３
ＩｍｐｒｏｖｅｄＳｙｎｔｈｅｔｉｃＰｒｏｃｅｓｓｏｆＭｉｒｏｇａｂａｌｉｎＢｅｓｙｌａｔｅ
丙酮回收ＺｈｅｎｇＬｉｎｒｉ，ＷｕＬｉｍｉｎｇ，ＣｈｅｎＧｕｏｈｕａ
（ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１００９３，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃｐｒｏｃｅｓｓｏｆｍｉｒｏｇａｂａｌｉｎｂｅｓｙｌａｔｅｗａｓｉｍｐｒｏｖｅｄｉｎｔｈｉｓｒｅｐｏｒｔ．Ｔｈｅｋｅｙｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ３－ｅｔｈｙｌｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．
０］ｈｅｐｔ－３－ｅｎ－６－ｏｎｅ（９）ｒｅａｃｔｓｗｉｔｈｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ａｃｅｔａｔｅ（１０）ｔｏａｆｆｏｒｄ１１．Ｍｉｃｈａｅｌａｄｄｉｔｉｏｎｏｆｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ１１ｗｉｔｈｎｉｔｒｏｍｅｔｈａｎｅｉｎｔｈｅｐｒｅｓｅｎｃｅｏｆａｌｋａｌｉｙｉｅｌｄｓ１２．Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆ１２ｇｉｖｅｓ１３（ｒａｃ），ａｎｄｔｈｅｎａｃｉｄｃｈｉｒａｌｓｅｐａｒａｔｉｏｎ１３（ｒａｃ）ｏｂｔａｉｎｓ１４．１４ｉｓｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄａｎｄｔｈｅｎｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄｔｏａｆｆｏｒｄｍｉｒｏｇａｂａｌｉｎｂｅｓｙｌａｔｅ．Ａｆｔｅｒｔｈｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃｐｒｏｃｅｓｓｉｓｉｍｐｒｏｖｅｄ，ｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｏｆｅａｃｈｓｔｅｐａｒｅｍｉｌｄ，ａｎｄｔｈｅｏｐｅｒａｔｉｏｎｉｓｓｉｍｐｌｅ．Ｔｈｅｒａｗｍａｔｅｒｉａｌｓｈａｖｅ
ｌｏｗｃｏｓｔａｎｄｅａｓｙｔｏｏｂｔａｉｎ
，ａｎｄｔｈｅｔｏｔａｌｙｉｅｌｄｗａｓ１５．６７％．Ｔｈｅｉｍｐｒｏｖｅｄｐｒｏｃｅｓｓｉｓｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｌａｒｇｅ－ｓｃａｌｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｍｉｒｏｇａｂａｌｉｎｂｅｓｙｌａｔｅ；ｐｒｏｃｅｓｓｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ；ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｐａｉｎｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ 米洛巴林苯磺酸盐（ｍｉｒｏｇａｂａｌｉｎｂｅｓｙｌａｔｅ，１），化学名为［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－氨基甲基－３－乙基双环［３．２．０］庚－３－烯－６－基］乙酸苯磺酸盐，由日本第一三共株式会社研发的一
种新型选择性钙通道α２δ
配体［１－２］
，于２０１９年１月８日获日本医药品医疗器械综合机构（ＰＭＤＡ）批准上市，商品名为
Ｔａｒｌｉｇｅ
。主要用于糖尿病性周围神经痛、带状疱疹后遗神经痛及纤维组织肌痛的。米洛巴林有安全性高、耐受性好等优
点，正在发展成为世界级神经痛药物
［２－３］
。１ 合成路线
１的合成方法已有多篇专利报道［３－６］
。所有的合成方法都需要经过关键中间体３－乙基双环［３．２．０］庚－３－烯－６－酮（
９）。文献报道了９的多种合成方法，本研究选择以价格低廉且易得的正丁醛（３）和二异丁胺（２）为起始原料，经脱水、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ缩合、脱羧、分子内环化等反应得到关键中间体９。由中间体９到１报道了两条路线，其中较为理想的路线为：首先，９与二甲氧基磷酰基乙酸叔丁酯（１０）通过Ｈｏｒｎｅｒ－
Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ－Ｅｍｍｏｎｓ
反应得３－乙基双环［３．２．０］庚－３－烯－６－叉基乙酸叔丁酯（１１）。１１与硝基甲烷在ＤＢＵ作用下发生迈克尔加成得［３－乙基－６－（硝基甲基）双环［３．２．０］庚－３－烯－６－基］乙酸叔丁酯（１２），１２通过硝基还原、手性拆分、脱叔丁基和苯磺酸成盐得到米洛巴林苯磺酸盐（１）。 上述工艺路线虽有较好的产业化应用价值，但在某些步骤
中还存在缺陷：（
１）在化合物１１的制备过程用，采用ＴＨＦ作溶剂，氢化钠为碱，反应后加入氯化铵水溶液处理，萃取，干燥，柱层析得产品，工艺中用到氢化钠，后处理加氯化铵水溶液会产生大量氢气，放热严重，且纯化采用柱层析，不适合工业化生产要求；（２）在化合物１２的制备过程用，采用硝基甲烷为溶剂，加入ＤＢＵ，加热５０～６０℃反应，重复此反应发现，反应不完全，且杂质较多，此外，硝基甲烷属于易制爆化学品，加热容易爆炸，原工艺采用大量硝基甲烷作为溶剂，存在安全风险，且后处理需要柱层析， 不适合工业化生产。
图１ １的合成路线
·
６５·ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ ２０２１年第５０卷
第６期 本研究在此基础上对其进行优化，具体如下：（１）１１的制备
中，用氢氧化钠粉末代替氢化钠，用异丙醚代替ＴＨＦ，加热，６０℃反应５ｈ即可完成反应，收率相当，但反应中无氢气产生，后处理直接萃取浓缩得到产品，无需柱层析，操作简单；（２）１２的制备中将三乙胺代替ＤＢＵ，以ＤＭＦ（１体积）作为溶剂，将硝基甲烷的用量由２３倍量降低至３
倍当量，６５℃反应５ｈ即可完成反应，改进后的反应条件温和，三废产生少，适合工业化生产，且后处理无需柱层析分离纯化，操作简单。
本论文对多步路线的合成工艺进行改进后，各步反应条件温和，操作简单，原材料便宜易得，总收率较高，产品质量可靠，适合规模化生产。
２ 实验部分
２．１ （Ｅ）－Ｎ，Ｎ－二异丁基－１－烯－１－胺（４）
氮气保护下，将二异丁胺（８７０ｍＬ，５．０ｍｏｌ）在０℃下滴加入正丁醛（５３０ｍＬ，６．０ｍｏｌ）的环己烷溶液（１０００ｍＬ）中，安装Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ管，升温至９０℃，反应约７ｈ至水分不再分出。将反应液冷却，减压蒸除剩余的环己烷，所剩溶液减压蒸馏，收集
１１０～１２０℃的馏分，得无油状物４（７３１ｇ，８０％）。１
ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ５．８８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６～
３ ８７（
ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．８６～１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６６～１．５５（ｍ，２Ｈ），０．８５～０．７８（ｍ，１５Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ
（ｍ／ｚ）：１８４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ－１
）：３４４８，２８７０，１６８６，１６１８，１４６６，１３８３，１０９８，９５９，８０３。
２．２ 溴化－Ｎ，Ｎ－二异丁基－２－乙基戊－４－烯－１
－
亚胺 （６） 称取４（２４４ｇ，１．３３ｍｏｌ）加入乙腈（７４０ｍＬ）中，室温搅拌下加入烯丙基溴（１５０ｍＬ，１．７３ｍｏｌ），缓慢升温至７０℃，保温５ｈ，ＴＬＣ检测反应完全，停止反应。将反应液减压浓缩至干，得红固体６（３７８ｇ，９３．５％），未经纯化直接用于下一步反应。
２．３ （２Ｅ）－４－乙基庚－２，６－二烯酸（８）
向反应瓶中依次加入６（３７５ｇ，１．３３ｍｏｌ）、乙腈（９８０ｍＬ）、吡啶（２１６ｍＬ，
２．６６ｍｏｌ）、丙二酸（２０８ｇ，１．９９ｍｏｌ）和啉（２０ｍＬ，０．２ｍｏｌ），缓慢升温至１００℃，保温１５ｈ，ＴＬＣ检测反应完全，停止反应，冷却，向反应液中加入浓盐酸（３００ｍＬ），调节ｐＨ值～１．０，水层用甲苯（２５０ｍＬ×２）萃取，合并有机层。将有机层用氢氧化钠水溶液（５００ｍＬ，３Ｍ）洗涤，得水层，水层用浓盐酸（２００ｍＬ）调节ｐＨ值到１．０，然后用甲苯（５００ｍＬ）萃取，得有机层，浓缩得淡黄油状物８（２６５ｇ，ＨＰＬＣ面积归一化法：
８６ ５％），未经纯化直接用于下一步反应。１
ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５ ８０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７７～５．６４（ｍ，１Ｈ），５．０８～
回油弯４ ９６（ｍ，２Ｈ），２．２５～２．１３（ｍ，１Ｈ），１．５９～１．４７（ｍ，１Ｈ），１ ４２～１．３３（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／
ｚ）：１５３［Ｍ－Ｈ］－
；ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ－１）：２９６５，２６７５，１６９７，１６５０，１４５９，１４１８，１３０５，９８８，９１５，７８２，７２６，６８８。
２．４ ３－乙基双环［３．２．０］庚－３－烯－６－酮（９）
向反应瓶中依次加入８（１５０ｇ，０．９７ｍｏｌ，纯度折算后）、
ＤＭＦ（５００ｍＬ）、乙酸酐（１８３．９ｍＬ，１．９５ｍｏｌ）和三乙胺（１３５ｍＬ，０．９７ｍｏｌ），缓慢升温回流，保温反应２ｈ，ＴＬＣ检测反应完全，停止反应，冷却。向反应液中加入水（１Ｌ），乙酸乙酯（５００ｍＬ×２）萃取得有机层，有机层依次用饱和碳酸氢钠（２５０ｍＬ）和水（２５０ｍＬ）洗涤，浓缩蒸馏得无油状物９（１２３ｇ，９２．３％）。［ＧＣ峰面积归一化法：谱柱ＤＢ－１柱（３０ｍ×０．２５ｍｍ，０．２５μ
ｍ）；检测器氢焰离子化检测器（ＦＩＤ）检测器温度３００℃；进样口温度２８０℃；柱温初始温度４０℃，保温１０ｍｉｎ，随后以２０℃／ｍｉｎ速率升温至２８０℃，保温１０ｍｉｎ；进样量１μＬ；流速１．５
ｍＬ／ｍｉｎ，分流比５０∶１；保留时间９１０．５ｍｉｎ］。１
ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６
）δ５．１９～５．１８（ｍ，１Ｈ），４．１６～４．１４（ｍ，１Ｈ），３．２４～３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８２～２．６８（ｍ，３Ｈ），２．３２～２ ２７（ｍ，１Ｈ），２．１３～２
．０９（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，
３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ－１
）：３０５４，２９６７，２９１５，１７７８，１６３７，１４６０，１４４０，１３９０，１０００，９８１，９２８，８３２，７２４。
２．５ ３－乙基双环［３．２．０］庚－３－烯－６－叉基乙酸叔丁酯（１１）
将二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯（２３０．５ｇ，１．０３ｍｏｌ）溶于异丙醚（４６００ｍＬ），冰浴下加入氢氧化钠粉末（４４．１ｇ，１．１０ｍｏｌ），
剧烈搅拌约３
０ｍｉｎ，滴加９（１００．０ｇ，０．７３ｍｏｌ）至反应液中，约３０ｍｉｎ滴加完成，缓慢升温至６０℃，保温５ｈ，ＴＬＣ检测，反应完全，冷却，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液（３Ｌ），分液得有
机层，浓缩得无油状物１１（１６７．７ｇ，９７．５％）。１
ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４６～５．４４（ｍ，１Ｈ），５．３６～５．３４（ｍ，０．５Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｂｒｓ，０．５Ｈ），３ ８７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３５～３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９７～２．８４（ｍ，１Ｈ），２ ７０～２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４７～２．３９（ｍ，０．５Ｈ），２．２１～２．０６（ｍ，３Ｈ），１．４９～１．４５（ｍ，９Ｈ），１．１０～１．０３（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／
ｚ）：２５７［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ－１
）：３０５０，２９６８，２９０６，２８３７，１７０８，１２８１，１２５５，１２２２，１１６０，１１３１，１０９９，１０８２，１０３９。
２．６ ［３－乙基－６－（硝基甲基）双环［３．２．０］庚－３
－烯－６－基］乙酸叔丁酯（１２）
向反应瓶中依次加入１１（１５０．０ｇ，０．６４ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺（１５０ｍＬ），硝基甲烷（１１７．２ｇ，１．９２ｍｏｌ）和三乙胺（１９４．９ｇ，１．２８ｍｏｌ），缓慢升温至６５℃搅拌５ｈ，ＴＬＣ检测，反应完全，水洗（３００ｍＬ×２），干燥浓缩得淡黄油状物１２（１８０．９
ｇ，９５．７％）。１
ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６
）δ５．２６（ｑ，Ｊ＝２ ０Ｈｚ
，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８８～２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４６～２．３５（ｍ，１Ｈ），２．４０～２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２５～２ ２０（ｍ，１Ｈ），２．１４～２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０５～２．０１（ｍ，１Ｈ），１．
４９～１．４７（
ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８［Ｍ＋Ｎａ］＋
；ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ－１）：２９６９，２９３３，２８３８，１７２４，１６４１，１５４８，１３９２，１３６８，１３２０，１２３４，１２１４，１１５５，１１１０，１０６６。
２．７ ［３－乙基－６－（氨基甲基）双环［３．２．０］庚－３
－烯－６－基］乙酸叔丁酯（１３（ｒａｃ））
将１２（１５０ｇ，０．５１ｍｏｌ）加入反应瓶中，依次加入乙醇（１．５Ｌ）和雷尼镍（６．０ｇ，０．１０ｍｏｌ），冷却下滴加水合肼溶液（１５８．８ｇ，２．５４ｍｏｌ，８０％水溶液），滴加完毕后，升温至回流，反应３ｈ，ＴＬＣ检测反应完全，冷却，过滤，活性炭脱，浓缩得淡黄无油状物１３（ｒａｃ）（１２９．４ｇ，９６．０％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ５．３３～５．３２（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７１～２ ６１（ｍ，３Ｈ），２．５１～２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１４～２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９９～１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４０～１．３７（ｍ，９Ｈ），１．３１～１ ２５（ｍ，２Ｈ），１．０４～１．０１（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６［Ｍ＋
Ｈ］＋；ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ－１）：３２８７，２９６４，１７２８，１４５５，１３９２，１３６７，１２５４，１１５７，１０５８，９４９，８５２。
２．８ ［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－氨基甲基－３－乙基双环
［３．２．０］庚－３－烯－６－基〗乙酸叔丁酯Ｄ－扁桃酸盐（１４）
称取１３（ｒａｃ）（１２９ｇ，０．４９ｍｏｌ）加入到反应瓶中，依次加入乙腈（１．５Ｌ）和Ｄ－扁桃酸（３７．２６ｇ，０．２４ｍｏｌ），升温至４０℃搅拌２ｈ，冷却至室温析晶，过滤，
４０℃真空干燥得白固体１４（７０．１ｇ，３４．３％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６
）δ７．４２～７ ３９（ｍ，２Ｈ），７．２４～７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１７～７．１３（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），３．０７～３．００（ｍ，３Ｈ），２ ７３～２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４３～２．２７（ｍ，３Ｈ），２．１２～１．９６（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ
·
７５·郑琳日，等：米洛巴林苯磺酸盐合成工艺改进
山 东 化 工
＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＩＲ（ＫＢｒ）ν
（ｃｍ－１）：３４２５，２９７３，１７２４，１５７２，１３３５，１１５０，１０５９，７５３，７００。２．９ ［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－氨基甲基－３－乙基双环［３．２．０］庚－３－烯－６－基〗乙酸（１５）
称取１４（７０．０ｇ，０．１７ｍｏｌ）加入到反应瓶中，室温向其中依次加入甲苯（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）和三乙胺（３４．３ｇ，０．３４ｍｏｌ），室温搅拌２０ｍｉｎ，分离甲苯层，甲苯层用水（３００ｍＬ）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得无油状物，向其中加入４Ｍ的乙酸乙酯盐酸溶液（４６０ｍＬ），室温搅拌０．５ｈ，浓缩得无油状物，向油状物中加入二氯甲烷（４６０ｍＬ），用三乙胺调节ｐＨ值～７．５，继续搅拌，有白固体析出，过滤析出的固体，４０℃真空干燥，得到１５（２８．９ｇ，８２．３％）。［ＨＰＬＣ峰面积归一化法：谱柱ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ－３Ｃ１８反相Ｃ１８柱（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ，５μｍ）；流动相Ａ为０．０１Ｍ磷酸二氢钾的磷酸水溶液（ｐＨ值＝２．５），Ｂ为乙腈，梯度洗脱（０～２０ｍｉｎ：Ｂ１０％－９０％，２０～２５ｍｉｎ：Ｂ９０％）；柱温３５℃；检测波长２１０ｎｍ；流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ；进样量１０μＬ，；保留时间１６．３ｍｉｎ］。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ
３
至音源ＯＤ）δ５．９３～５．３７（ｍ，１Ｈ），３．２２～３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１３～３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９０～２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５４～２．４２（ｍ，３Ｈ），２．１９～２．０２（ｍ，４Ｈ），１．５１～１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
２．１０ ［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－氨甲基－３－乙基双环［３．２．０］庚－３－烯－６－基］乙酸苯磺酸盐（１）
称取１５（３０．０ｇ，１４３．３ｍｍｏｌ）加入到反应瓶中，向其中加入甲苯（３００ｍＬ），升温至５０℃搅拌１ｈ，固体溶解，向其中加入苯磺酸（２７．２ｇ，１７２．０ｍｍｏｌ），继续保温３ｈ，缓慢冷却至室温，过滤析出的白固体，白固体用甲苯洗涤，５０℃真空干燥得白固体１（５４．５ｇ，９５．３％）。［ＨＰＬＣ峰面积归一化法：谱柱ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ－３Ｃ１８反相柱（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）；流动相Ａ为０．０１Ｍ磷酸二氢钾的磷酸水溶液（ｐＨ值＝２．５），Ｂ为乙腈，梯度洗脱（０～２０ｍｉｎ：Ｂ１０％－９０％，２０～２５ｍｉｎ：Ｂ９０％）；柱温３５℃；检测波长２１０ｎｍ；流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ；进样量１０μＬ，；保留时间１６．３ｍｉｎ］。ｍ．ｐ：１７２～１７３℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＣＤ
３
ＯＤ）δ１２．２２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．６２～７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３６～７．２７（ｍ，３Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８１～２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５１～２．３１（ｍ，３Ｈ），２．１
５～２．０７（ｍ，３Ｈ），２．０３～１．９８（ｍ，１Ｈ），１．３７～１．２３（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ－１）：３０５４，２９６３，１７１５，１５８４，１４１０，１３５６，１２１９，１１６３，１１２３，１０１９，７２９，６１８，５６３。
参考文献
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金钢砂轮［５］中村嘉孝．经由克莱森重排制备双环化合物的方法：ＣＮ１０３５６２１７０Ｂ［Ｐ］．２０１５－０９－０２．
［６］中村嘉孝，木村健一．经由亚胺 盐制备双环化合物的方法：ＣＮ１０３５８２６２２Ｂ［Ｐ］．２０１５－０６－０．
［７］中村嘉孝，鹈饲和利，北胁隆文，等．光学活性的二环γ－氨基酸衍生物的制备方法：ＣＮ１０４７５５４５６Ｂ［Ｐ］．２０１６－１０－１２．
（本文文献格式：郑琳日，吴溧明，陈国华．米洛巴林苯磺酸盐合成工艺改进［Ｊ］．山东化工，２０２１，５０（０６）：５６－５８．
檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴
）
（上接第５５页）
（４）通过大孔树脂吸附二甲基丁烷的试验开展，结果发现：大孔树脂对Ｎ ２
载流的吸附效率为－０．０８％～－０．１２％、对２，２－二甲基丁烷的吸附效率介于３０．０１％～３４．１２％之间。相较于Ｍ－１３Ｘ分子筛，经过预处理后的大孔树脂对２，２－二甲基丁烷的吸附效率稍劣于Ｍ－１３Ｘ分子筛。
（５）综合上述四组材料的６次吸附结果，对各组材料的吸附均值进行分析：２，２－二甲基丁烷的吸附效率大小排序为：Ｍ－１３Ｘ分子筛＞大孔树脂＞１３Ｘ分子筛＞活性炭。且Ｍ－１３Ｘ分子筛为最佳吸附剂，对２，２－二甲基丁烷的平均吸附效率为４２．７２％。
综上所示，从吸附效果来看，Ｍ－１３Ｘ分子筛为吸附２，２－二甲基丁烷的最佳选择。
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元器件清单
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